Abstract FR:

La protéine de fusion EWS-Fli1, caractéristique de la tumeur d'Ewing, est un facteur de transcription aux propriétés oncogènes. L'expression ectopique d'EWS-Fli1 dans la lignée de fibroblastes murins NIH3T3 (3T3EF) suffit à transformer les cellules et à leur conférer un fort potentiel tumorigène chez la souris athymique. Au moyen d'un petit ARN antisens inséré par vectorisation rétrovirale dans le génome des cellules 3T3EF nous avons pu obtenir des lignées antisens (AS) sous exprimant la protéine EWS-Fli1. Ces lignées présentent une réversion des altérations morphologiques et de la prolifération induites par l'expression de EWS-Fli1, ainsi qu'une perte de tumorigénicité chez la souris athymique. Le criblage de l'expression de 588 gènes dans les lignées 3T3, 3T3EF et AS nous a permis de mettre en évidence un groupe de gènes potentiellement impliqués dans l'acquisition et le maintien du phénotype tumoral. Parmi ces gènes, la zyxine et Egr-1 sont sous-exprimés dans la lignée 3T3EF en comparaison à la lignée 3T3, et retrouvent dans les lignées antisens un niveau d'expression comparable à celui de la lignée 3T3. L'étude du rôle de la zyxine, une protéine participant à l'organisation du cytosquelette d'actine, nous a permis de mettre en évidence ses propriétés suppresseur de tumeur, suggérant fortement une participation de l'inhibition de l'expression de ce gène dans la transformation induite par EWS-Fli1. L'étude de la régulation transcriptionnelle du gène de la zyxine nous a permis de montrer une participation des facteurs AP-1 et Egr-1 à l'expression de ce gène. La réexpression d'Egr-1 dans les cellules 3T3EF permet d'induire une augmentation de l'expression de la zyxine. Nos résultats suggèrent que l'inhibition de l'expression de la zyxine dans les cellules 3T3EF pourrait impliquer l'action de la protéine EWS-Fli1 sur l'expression du facteur Egr-1.