Physiopathologie du syndrome de Lowe : étude du rôle de la protéine OCLR1 dans le trafic vésiculaire et la signalisation
Institution:
Paris 5Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Mutations of OCRL 1 cause syndrome of Lowe, a rare X-linked disorder, mainly characterized by defects in kidneys, eyes and the brain. Regarding its partners, we studied the implication of OCRL1 in endocytosis in various human cell lines, each originated from affected organs. Thus we showed, in renal cells from Lowe patients, a defect in albumin uptake, correlated with an alteration of the actin cytoskeleton network and an increased level of phosphorylation-inactivated cofilin, a signaling pathway downstream of Rac. In a second part, we showed, in lens epithelial cells, that the two OCRL1 isoforms have different affinities to clathrin heavy chain and present different subcellular localizations; suggesting they are sequentially recruited to clathrin-coated pits. Finally, we observed, in human neuronal cells, that OCRL1 colocalizes with Rab5 and APPL1 within neuritis and that its depletion leads to the alteration of TrkA trafficking and signalisation.
Abstract FR:
Des mutations dans OCRL1 conduisent au syndrome de Lowe, une maladie génétique rare de transmission récessive liée au chromosome X qui affecte principalement le rein, l'œil et le cerveau. En accord avec les partenaires de la protéine OCRL1, nous avons étudié son rôle dans l'endocytose au sein de modèles cellulaires humains de chacune de ces atteintes. Nous avons ainsi montré, dans des cellules rénales de patients, un défaut d'internalisation de l'albumine corrélé à l'altération du réseau d'actine et à l'hyperactivation de la cofiline. Nous avons ensuite montré, dans des cellules épithéliales de cristallin, que les deux isoformes d'OCRLl lient différemment la clathrine et ont des répartitions cellulaires différentes, suggérant leur recrutement séquentiel aux vésicules recouvertes de clathrine. Enfin, nous avons mis en évidence dans des cellules d'origine neuronale, qu'OCRLl colocalise avec Rab5 et APPL1 dans les neurites et que sa déplétion perturbe le trafic et la signalisation de TrkA.