Restauration de la dystrophine par saut d'exons chez le modèle canin GRMD ; Augmentation de la masse musculaire par inhibition de la myostatine : rationnel thérapeutique pour DMD ?
Institution:
Paris 12Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) is a progressive devastating disorder that remains incurable in spite of development of different therapeutic strategies. We decided to work on two original approaches. Our first aim was to setup molecular tools for post-transcriptional correction by targeting exon skipping of frequent out-of-frame deletions in the dystrophin gene and obtain a shorter but functional protein. We have achieved persistent exon skipping by a single administration of an AAV vector expressing antisense sequences linked to a modified U7 small nuclear RNA. Our results show the sustained production of functional dystrophin at physiological levels in injected muscles of GRMD dog model and the correction of the muscular dystrophy. Our second aim was to improve the DMD phenotype by increasing the skeletal muscle mass thanks to the down-regulation of myostatin and verify a possible improvement of the muscular regeneration. We have demonstrated that the propeptide of myostatin is an effective agent for increasing muscle mass and the functional benefit continue to be established in dystrophic mouse and dog models.
Abstract FR:
La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie progressive et sévère qui demeure incurable malgré le développement de différentes stratégies thérapeutiques. Nous avons décidé de travailler sur deux approches innovantes. Notre premier objectif était de mettre au point des outils moléculaires pour une correction post-transcriptionnelle du gène de la dystrophine. La technique du saut d'exon permet de restaurer le cadre de lecture dans le cas de nombreuses mutations et d'obtenir une protéine plus courte mais fonctionnelle. Nous avons obtenu un saut d'exon(s) efficace et stable après une seule administration du vecteur AAV exprimant les séquences anti-sens liées à un petit ARN nucléaire U7. Nos résultats montrent une restauration de la dystrophine fonctionnelle chez le modèle canin GRMD et localement la correction de la dystrophie musculaire. Notre second objectif était d'améliorer le phénotype DMD en augmentant la masse musculaire grâce à la sous-expression de la myostatine et de vérifier une possible amélioration de la régénération musculaire. Nous avons démontré que le propeptide de la myostatine était un agent efficace pour l'accroissement de la masse musculaire et le bénéfice fonctionnel reste à établir dans les modèles dystrophiques murin et canin.