Prédiction de la réponse à l'erlotinib dans les cancers épidermoïdes ORL
Institution:
Toulouse 3Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
There is a clinical need to identify predictive markers of the response to epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitors in patients with head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). We validated the Positron Emission Tomography of 18Fluoro-D-glucose (18FDG-PET/CT) for monitoring the early effects of erlotinib on tumor activity. Erlotinib strongly inhibited ERK-1/2 phosphorylation in both preclinical models (HNSCC) and in patients. Western blotting, immunofluorescence and immunohistochemistry showed that erlotinib did not modify Glut-1 in cell line models or in tumor tissue from mouse xenografts or in patients. Phospho-ERK-1/2 inhibition was significantly associated with a reduction in 18FDG uptake in animal and human tumors. We then demonstrated that the 18FDG-PET/CT response was a reliable surrogate marker of the effects of erlotinib in HNSCC. We investigated the marker eIF4E (a potentially resistance marker to HER inhibitors in colorectal and breast cancers) in the response to EGFR inhibitors in HNSCC. In the CAL33 cell lines presenting an acquired resistance, erlotinib did not inhibit the translation initiation by decreasing the eIF4E integration to the eIF4F complex (as seen with wild-type cell lines). With patients under erlotinib, a significant decrease of eIF4E expression was seen in the responders' group (n=11) compared to non-responders (n=26). In combination with radiotherapy or cisplatin, patients non-responders under cetuximab presented in initial biopsies examination significant higher level of eIF4E (n=8). EIF4E expression level appeared to be determinant to discriminate the response to the EGFR inhibitors erlotinib and cetuximab in HNSCC.
Abstract FR:
En cancérologie ORL, en l'absence de facteur prédictif de réponse, il est indispensable de pouvoir identifier les patients susceptibles de répondre à un traitement par inhibiteurs des récepteurs de facteurs de croissance des épidermes (EGFR). Nous avons validé l'usage de la Tomographie par Emission de Positons au 18Fluoro-D-glucose (TEP-FDG) pour évaluer précocement les effets de l'erlotinib. Lors d'études préclinique et clinique, nous avons démontré qu'erlotinib inhibait la phosphorylation d'ERK-1/2, sans diminuer l'expression de Glut-1. L'inhibition de Phospho-ERK-1/2 a été significativement corrélée à une diminution de fixation tumorale en TEP-FDG en préclinique et en clinique. Nous avons donc démontré que la TEP-FDG permettait d'effectuer une évaluation précoce de la réponse à l'erlotinib. Nous avons étudié le rôle d'eIF4E (marqueur de résistance aux inhibiteurs de l'EGFR et HER2 dans les cancers coliques et mammaires) dans la réponse aux inhibiteurs de l'EGFR en ORL. Dans les lignées cellulaires CAL33 présentant une résistance acquise, erlotinib n'inhibe pas l'initiation de la traduction protéique (en diminuant l'intégration d'eIF4E au complexe eIF4F comme cela est constaté avec des lignées CAL33 parentales). Chez des patients traités par erlotinib, une diminution significative d'expression d'eIF4E a été observée dans le groupe des répondeurs (n=11) comparé aux non-répondeurs (n=26). En association avec radiothérapie ou un sel de platine, les patients non-répondeurs au cetuximab présentaient significativement un plus haut niveau d'expression d'eIF4E en pré-thérapeutique (n=8). L'expression d'eIF4E joue un rôle clé dans la réponse aux inhibiteurs de l'EGFR dans les cancers épidermoïdes ORL.