Abstract FR:

La maladie d'Alzheimer se caractérise par des dégénérescences neurofibrillaires, des plaques séniles et une mort cellulaire neuronale massive. Les plaques séniles sont constituées par l'agrégation du peptide amyloïde, formé suite au clivage de la bAPP, par deux activités enzymatiques, nommées b- et g-secrétases. L'activité g-secrétase est portée par un complexe protéique composé au minimum par une préséniline (PS), la nicastrine (NCT), Aph-1 et Pen-2. L'absence de l'une d'entre elles induit l'inhibition de l'activité g-secrétase. Nous avons examiné les processus de dégradation des protéines Aph-1 et Pen-2, ainsi que leur rôle dans la régulation de la mort neuronale. Nous montrons que ces deux protéines, ainsi que la NCT, réduisent la sensibilité des neurones à l'apoptose, en inhibant l'activité de la caspase-3. Ces phénomènes sont contrôlés par p53, dont l'expression est régulée par la NCT, Aph-1 et Pen-2. Cependant, ces protéines n'engagent pas la même voie de signalisation. La fonction protectrice d'Aph-1 et de Pen-2 requiert l'intégrité du complexe g-secrétase, mais pas son activité, tandis que celle de la NCT est indépendante du complexe. Nous avons examiné la régulation transcriptionnelle de Pen-2 et des PS. Nous montrons que le lien existant entre p53 et Pen-2 n'est pas unidirectionnel. La transcription de p53 est régulée par le fragment AICD issu du clivage de la bAPP. Nous montrons qu'AICD et p53 potentialisent la transcription de Pen-2. De plus, Pen-2 intervient également dans le contrôle transcriptionnel des présénilines, soulignant qu'une modulation de l'expression d'un membre du complexe peut influencer l'expression des autres membres.