Abstract FR:

Le travail presente dans ce memoire concerne la synthese par chimie en solution ou sur support solide de derives de polyamines (putrescine, spermidine, spermine, norspermine, homospermine) a visee antiproliferative. Les activites recherchees sont : la cytotoxicite, l'affinite pour l'adn, l'inhibition du transport des polyamines, l'accumulation intracellulaire via ce transport et l'antagonisme de la calmoduline. Le chapitre i est consacre a des rappels bibliographiques concernant le role des pa et les indications therapeutiques des derives de ces molecules naturelles. Dans le chapitre ii, nous presentons les syntheses realises par chimie classique en solution de derives de polyamines. Les premiers composes sont des heterocycles de taille variable qui sont couples a des di-, tri- et tetramines par une fonction amidine. Les seconds sont des derives de l'acridine qui sont relies a des pentamines asymetriques par une liaison amide ou aniline. Une etude structurale approfondie a ete realisee en rmn haut champ. Le chapitre iii concerne le developpement de strategies de synthese de derives de polyamines sur support solide. Une premiere approche a consiste a greffer une putrescine ou une spermine diprotegee sur la resine wang par un linker de type carbamate et a fonctionnaliser l'amine primaire libre. Dans la seconde approche, nous avons construit la polyamine sur support solide en utilisant la methodologie des couronnes multipin< t m> proposee par la firme chiron. Dans le dernier chapitre, nous exposons les principaux resultats pharmacologiques in vitro et in vivo obtenus par nous-meme et par l'equipe du groupe de recherche en therapeutique anticancereuse (gretac) de la faculte de medecine de rennes. Le resultat le plus important est sans doute la decouverte du premier inhibiteur du transport des polyamines plus actif que la spermine elle-meme.