thesis

Mécanismes moléculaires impliqués dans la réponse des cellules épithéliales pulmonaires au stress oxydant dans la mucoviscidose

Defense date:

Jan. 1, 2005

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Institution:

Paris 12

Disciplines:

Molecular and cellular biology

Authors:

Directors:

Abstract EN:

Lung in patients with cystic fibrosis (CF) are characterized by a progressive oxidative stress leading to inflammatory response, tissue injury and decreased respiratory capacities of CF patients. Our study was conducted to characterize oxidative stress-related damage in CF airway bronchial epithelial cells. We demonstrated an unexpected enhanced proteasome activity which contribute to degradation of the cell cycle inhibitor p21WAF1/CIP1, defective NF-B activation, and apoptosis delay. Moreover, by the use of two drugs currently in phase I clinical trials, the phenylbutyrate (4-PBA) and the curcumin, we demonstrated the ability of 4-PBA to inhibit proteasome activity and NF-B activation, and the capacity of curcumin to induce cell apoptosis. Taken together, our data point out the interest of using proteasome inhibitors to protect lung epithelial cells from oxidative stress and inflammatory response in CF patients.

Abstract FR:

Le stress oxydant est une composante majeure de l'atteinte pulmonaire dans la mucoviscidose (CF). Il participe à l'amplification de la réponse inflammatoire, la formation de lésions tissulaires, et la dégradation irréversible des capacités respiratoires. Dans cette étude, nous avons caractérisé la réponse des cellules épithéliales bronchique CF au stress oxydant et nous avons montré une forte augmentation de l'activité du protéasome entraînant une dégradation de l'inhibiteur du cycle cellulaire p21WAF1/CIP1, une inactivation du facteur de transcription NF-B et un retard d'induction de l'apoptose. Nous avons également utilisé deux drogues en essai cliniques de phase I, le phenylbutyrate (4-PBA) et le curcumin et nous avons mis en évidence un effet inhibiteur du 4-PBA sur le protéasome et sur le facteur NF-B, ainsi qu'une induction de l'apoptose dans les cellules CF traitées avec le curcumin. Nos résultats mettent en avant l'intérêt de développer des stratégies thérapeutiques ciblant la régulation de l'activité du protéasome afin de limiter les effets délétères du stress oxydant et de mieux contrôler la réponse inflammatoire pulmonaire dans la mucoviscidose.