Etude de faisabilité du transfert de gène par un vecteur dérivé de l'adénovirus canin de type 2 dépendant d'un vecteur helper (HD CAV-2) dans l'encéphale du modèle canin de la mucopolysaccharidose de type VII et du primate (microcèbe)
Institution:
Montpellier 2Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
CAV-2 vector properties, previously established in rodents, make them suitable candidates for brain disease treatment. CAV-2 vectors preferentially transduce neurons and were able of efficiently traffic via retrograde transport along axons in vivo. But, how do these vectors behave in a larger or a more evolved brain? This is the aim of this thesis. Do do that, we tested CAV-2 vectors in the brain of dogs and primates. Mucopolysaccharidosis type VII (MPS VII) is a lysosomal storage disorder due to beta-D-glucuronidase deficiency. Five dogs, healthy and MPS VII, have been used in this study. CAV-2 vector stereotaxical injections permitted transgene expression during 6 weeks in different brain structures (cortex, striatum, thalamus, substantia nigra). Transient inflammation was noted near the injection sites. In parallel, we producted and purified a CAV-2 vector that express GUSB. Vector efficiency will be tested soon in the MPS VII dog model. Microcebe (Microcebus murinus) brain organisation is similar to human. CAV-2 vectors properties were tested in this primate. CAV-2 vector injections permitted long-term transgene expression (6 months) in different brain structures (cortex, striatum, thalamus and substantia nigra). No inflammatory and immune response was detected against the vector on the 8 animals used for this study. In this study, we showed that CAV-2 vectors are able of long-term transgene expression in the brain of dogs and primates. These encouraging preclinical tests demonstrated the potential of CAV-2 vectors for brain diseases treatment
Abstract FR:
Les propriétés des vecteurs CAV-2 démontrées précédemment chez le rongeur, font de ces vecteurs un outil de choix pour le traitement des maladies du cerveau. En effet, les vecteurs CAV-2 transduisent préférentiellement les neurones sur le long-terme et sont transportés efficacement le long des axones in vivo. Comment se comportent ces vecteurs dans un cerveau plus gros voire plus évolué? La réponse à cette question fait l'objet de ce travail de thèse. Pour cela, nous avons testé les vecteurs CAV-2 dans le cerveau du chien chien et du primate. La mucopolysaccharidose de type VII (MPS VII) est une maladie de surcharge lysosomale due au dysfonctionnement de l'enzyme bêta-D-glucuronidase (GUSB). 5 chiens (sains et MPS VII) ont été utilisés dans cette étude. L'injection intra-cérébrale de CAV-2 a permis une expression sur 6 semaines dans différentes structures (cortex, striatum, thalamus et substance noire). Une inflammation transitoire a été notée au niveau des sites d'injection. De plus, nous avons produit et purifié un vecteur CAV-2 qui exprime GUSB. L'efficacité thérapeutique de ce vecteur sera testée prochainement chez les chiens MPS VII. L'organisation du cerveau du microcèbe (Microcebus murinus) est comparable à l'homme. Les propriétés des vecteurs CAV-2 ont été testées chez ce primate. L'injection intra-cérébrale de CAV-2 a permis une expression sur le long-terme (6 mois) dans différentes structures (cortex, striatum, thalamus et substance noire). Aucun des 8 animaux n'a développé de réponse inflammatoire et immunitaire dirigée contre le vecteur. Ces tests confirment le fort potentiel thérapeutique des vecteurs CAV-2 dans le traitement des maladies du cerveau