Fonction endothéliale et remodelage vasculaire pulmonaires : du développement foetal aux hypertensions pulmonaires secondaires : rôle du monoxyde d'azote, de l'endothéline-1, des canaux Katp et de l'apoptose vasculaire
Institution:
Université Paris-Est Créteil Val de Marne (UPEC)Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Pulmonary andothelial dysfunction might pave the way to the enhancement of vascular resistance and development to pulmonary hypertension (PH). It appears important to get a better insight in its mechanisms in order to delineate an early management of this condition. We focused our study on two models of PH : congenital heart disease and cystic fibrosis. In pulmonary hypertensive lambs induced by intrauterine ductus arterious ligation (reproducing PH associated with congenital heart disease), we demonstrated that KATP channel opener vasodilatation was enhanced and that further potentiated by ET-1 blockade via ET-A receptors. In congenital heart disease, we demonstrated that irreversible PH was strongly associated with impaired endothelial cell apoptosis (surexpression of anti-apoptotic protein Bcl-2), theses changes were associated with intimal proliferation and vessel narrowing. A marked endothelial dysfunction was also frequent in cystic fibrosis involving an activation of the ET-1/ET-A pathway. In conclusion, drugs targeted these pathways might be of interest in restoring normal endothelial-dependant vasodilative responses and our study might serve as preliminary basis for the delineation of therapeutic strategies.
Abstract FR:
La dysfonction endothéliale est considérée comme un élément initiateur dans l'augmentation des résistances vasculaires pulmonaires responsables à terme d'une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). Le but de ce travail était d'étudier les mécanismes physiopathologiques de cette dysfonction dans deux modèles d'HTAP : les cardiopathies congénitales et les broncho-pneumopathies chroniques obstructives (exemple de la mucoviscidose). Nous avons sur un modèle animal d'HTAP par ligature in utero du canal artériel (proche des HTAP associées aux cardiopathies congénitales) montré que les canaux KATP avaient un effet potentialisé en cas d'HTAP mais que leur effet est inhibé par l'endothéline-1 (ET-1) par l'intermédiaire des récepteurs ET-A. Nous avons ensuite mis en évidence au niveau de l'endothélium pulmonaire des caractéristiques phénotypiques permettant de distinguer les HTAP réversibles des HTAP irréversibles dans les cardiopathies congénitales. Nous avons ainsi constaté une surexpression de Bcl-2 (protéine anti-apoptotique) des cellules endothéliales dans l'HTAP irréversible. Enfin, sur les explants pulmonaires de mucoviscidose, nous avons montré que la dysfonction endothéliales pulmonaire était fréquente et associée à une surexpression de l'ET-1 et des récepteurs ET-A au niveau des artères pulmonaires de patients ayant une dysfonction endothéliale indiquant un rôle délétère de cette protéine. Des stratégies thérapeutiques appropriées spécifiques de la pathologie vasculaire pulmonaire pourraient bénéficier des voies physiopathologiques que nous avons contribué à élucider.