Abstract EN:

Le développement des tumeurs solides est souvent accompagné de l’apparition de régions hypoxiques. Les cellules tumorales s’adaptent rapidement à ce nouveau microenvironnement en favorisant la stabilisation et l’accumulation du facteur de transcription HIF-1a (Hypoxia Inducible Factor-1a). HIF-1a active un programme complexe d’expression génique qui en régulant l’homéostasie de l’oxygène, le métabolisme cellulaire, le pH ou encore l’invasion, permet la survie et la continuation du développement de la tumeur. La fonction dans le développement tumoral de certains gènes induits par l’hypoxie et HIF-1a, tel que BNIP3 (Bcl2/Adenovirus E1B 19 kDa interacting protein 3) et BNIP3L (Bcl2/Adenovirus E1B 19 kDa interacting protein 3-Like), reste cependant aujourd’hui inconnue. BNIP3 et BNIP3L sont membres de la sous-famille dite "BH3-only" appartenant à la famille des protéines de type Bcl-2. Certaines protéines "BH3-only" antagonisent par hétérodimérisation l’activité de facteurs anti-apoptotiques tels que Bcl-2 et Bcl-Xl et ont ainsi été montrées capables, dans certains contextes, d’induire l’apoptose. BNIP3 est surexprimé dans les cancers du sein et dans certains types de cancer du poumon (non small cell lung cancer). En revanche, dans une grande variété d’autres cancers comme les cancers du pancréas, hématopoïétiques, colorectaux ou gastriques, l’expression de BNIP3 est inhibée, et plusieurs études cliniques ont démontré une corrélation inverse entre l’expression de BNIP3 et la prolifération ainsi que l’agressivité de la tumeur. Malgré ces observations, la fonction précise de BNIP3 dans les cellules cancéreuses reste à élucider. L’objectif de mon travail de recherche est donc de mieux comprendre le rôle de BNIP3 dans le contexte hypoxique et tumoral et en particulier, d’étudier sa possible implication dans le contrôle de la survie cellulaire. De façon inattendue, nos résultats ont montré que l’expression de BNIP3 induite par l’hypoxie (1 % et 0. 1 % O2) dans les lignées tumorales BE et LS174 (carcinomes du colon) et MCF7 (cancer du sein), n’est jamais associée à une induction de la mort cellulaire in vitro. En réalité, nos résultats indiquent que l’hypoxie entraîne un ralentissement de la prolifération cellulaire et que ce ralentissement est dépendent de l’expression de BNIP3. En effet, d’une part, nous avons montré in vitro et in vivo que l’ablation de l’expression de BNIP3 (siRNAs et shRNAs) supprime le ralentissement de la prolifération induit par l’hypoxie. Et à l’opposé, la surexpression ectopique de BNIP3 dans des cellules en normoxie (20 % O2) est suffisante pour réduire la prolifération au niveau de la prolifération des cellules en hypoxie. Nous avons ensuite montré que BNIP3 contrôle la prolifération cellulaire en agissant sur la voie de signalisation Erk-MAPK, en régulant l’organisation et la dynamique du cycle cellulaire et en particulier en interférant avec la transition G1/S par rallongement de la phase G1. Nos résultats ont montré que l'induction de BNIP3 et de BNIP3L contribue à la survie de cellules en induisant autophagie. L’invalidation combinée de BNIP3 et de BNIP3L a supprimé l’autophagie induite par l’hypoxie. En second lieu, l'expression ectopique de BNIP3 et de BNIP3L en normoxie active l’autophagie. Nous proposons un modèle dans lequel les BH3-domains atypiques de BNIP3/BNIP3L hypoxie-induit ont été désignée pour perturber le complexe Beclin1-Bcl2 et induire ainsi l’autophagie. Notre hypothèse est que cette diminution de la prolifération induite par BNIP3 et l’activation de l’autophagie induite par BNIP3 et BNIP3L pourraient faire partie d’une réponse adaptative induite par HIF-1a permettant la survie cellulaire et le développement pérenne de la tumeur en condition de stress hypoxique (en modérant les besoins en oxygène/énergie de la tumeur).