Recherche des facteurs génétiques de susceptibilité à la polyarthrite rhumatoïde
Institution:
Evry-Val d'EssonneDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
Rheumatoid arthritis, RA, is a complex disease involving genetic and environmental factors. Since 1978, HLA-DRB1 is known to be part of the genetic component but no other susceptibility factor was identified when I started this thesis work, with the aim to search for these factors. A genome wide scan had recently suggested 19 chromosomal regions, in addition to the HLA locus. An independent linkage analysis has been soncucted in those regions to determine which ones were the most convincing to contain RA genetic factors. The regions in 2p, 6q, 16p and 18q were selected. In addition, candidate genes studies were performed and led to the exclusion of IRF5as a major ra fene and the confirmation of PTPN22, gene involved in several autoimmune diseases, as the second RA genetic factor. Finally, a strategy was developed, bases on resequencing of genic regions of interest in selected patients. I showed the usefulness of this approach, in particular for the identification of the genetic variability within genes, when compared to the sole use of public databases. The discoverde variants were tested, alowing the exclusion of 14 candidate genes.
Abstract FR:
La polyarthrite rhumatoïde, PR, est une maladie complexe faisant intervenir des facteurs génétiques et environmentaux. Depuis 1978, l'implication du gène HLA-DRB1 est connue, mais aucun autre facteur génétique n'avait été identifié lorsque j'ai débuté ce travail de thèse, dans l'objectif de rechercher ces facteurs. Un criblage fin du génome avait suggéré 19 régions chromosomiques, en plus de la région HLA, et une analyse de liaison complémentaire a été réalisée dans ces régions, afin de sélectionner les plus convaincantes. Les régions en 2p,6q,16p et 18q ont été retenues. Parallèlement, des études de gènes candidats ont été entreprises, permettant d'éliminer un rôle majeur pour IRF et de confirmer PTPN22, impliqué dans plusieurs maladies auto-immunes, comme le deuxième gène de la PR. Enfin, cette thèse a permis de mettre au point une nouvelle stratégie, fondée sur le reséquençage de régions géniques d'intérêt sur des patients sélectionnés. Son utilité a été démontrée, comparée à la seule utilisation des bases de données publiques, par la description de nouveaux variants, Ces derniers ont été testés permettant d'éliminer 13 gènes candidats.