Microenvironnement ganglionnaire et leucémie lymphoïde chronique : impact de la stimulation antigénique sur l'expression membranaire d'effecteurs du trafic intra-ganglionnaire des lymphocytes B
Institution:
Paris 13Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Progressive cases of Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) are frequently associated with lymphadenopathy, indicating a major role of the microenvironment in the accumulation of leukemic B cells associated with disease progression. Our hypothesis was that the antigenic stimulation, which is considered as a key factor in the physiopathology of CLL, may alter lymphocyte trafficking within the lymph nodes and thus may contribute to leukemia progression. We studied the impact of the B-cell receptor (BCR) stimulation on the membrane expression of effectors involved in lymphocyte trafficking within lymph nodes. We have shown that BCR ligation induced, in some patient’s cells, a down-regulation of CXCR4 and CD62L membrane expression associated with a reduction in chemotaxis and CLL cell adhesion to the lymphatic endothelium. Down-regulation of CXCR4 and CD62L occurs simultaneously in the same cells and these processes require PKD and PI3K kinases. The ability of CLL cells to down-regulate CXCR4 and CD62L was variable among patients and was heterogeneous within a given patient, reflecting the existence of CLL sub-clones with differential capability to respond to the antigenic stimulation. Moreover, CLL cell responsiveness to BCR ligation was correlated with unfavorable prognostic markers and was associated with progressive disease. In conclusion, our results suggest that the antigenic stimulation could alter the lymphocyte trafficking and exit from lymph nodes in progressive cases only. CLL cells then remain in close contact with the microenvironment and antigenic stimulation and are prone to proliferate, resulting into enlarged lymph nodes.
Abstract FR:
La Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC) est une hémopathie maligne caractérisée par la présence d'adénopathies chez les patients évolutifs, suggérant ainsi un rôle majeur du microenvironnement dans l'accumulation intra-ganglionnaire des lymphocytes tumoraux. Nous avons formulé l'hypothèse que la stimulation antigénique, acteur clé de la physiopathologie de la LLC, perturberait le trafic ganglionnaire des lymphocytes et contribuerait à la progression de la LLC. Dans ce contexte, nous avons étudié in vitro l'impact de la stimulation du récepteur B à l'antigène (BCR) sur l'expression membranaire d'effecteurs du trafic ganglionnaire. Nous avons montré que la stimulation du BCR entraine, dans certaines cellules de patients, une diminution membranaire (down-régulation) du CXCR4 et du CD62L associée à une réduction du chimiotactisme et de l'adhésion des cellules de LLC. La down-régulation du CXCR4 et du CD62L est de plus concomitante et dépend des kinases PKD et PI3K. La capacité des cellules de down-réguler le CXCR4 et le CD62L est variable selon les patients et hétérogène au sein d'un même patient, traduisant l'existence de plusieurs sous-clones leucémiques ayant des capacités différentes de répondre au BCR. De plus, l'intensité de la réponse cellulaire au BCR est corrélée avec les marqueurs de mauvais pronostique et avec l'évolutivité de la LLC. En conclusion, nos travaux suggèrent que la stimulation antigénique pourrait altérer le trafic ganglionnaire uniquement chez les patients évolutifs. Ainsi, la rétention des lymphocytes dans le microenvironnement pourrait favoriser l'établissement d'un contingent cellulaire prolifératif qui contribuerait à la progression de la LLC.