Identification d’un nouveau mécanisme d’action de l’E3 ubiquitine ligase WWP1 dans la régulation du cytosquelette d’actine
Institution:
Sorbonne universitéDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
E3 ubiquitin ligases are key components of the ubiquitination reaction, participating to a broad range of cellular functions, such as actin cytoskeleton remodeling. Besides their ligase activity, they also contribute to the ubiquitination processes by interacting with specific adaptors and substrates. My research work led to the identification of a new adaptor and a new substrate for the E3 ubiquitin ligase WWP1/Tiul1 and provides evidence that WWP1 functions as a new modulator of the actin cytoskeleton during cell spreading and cell-cell adhesion. We show that the actin-associated protein Synaptopodin acts as an adaptor for WWP1 by associating with the E3 ubiquitin ligase and facilitating its ability to drive polyubiquitination of the substrate Zyxin, another actin-associated protein, on K279 residue. WWP1/Synaptopodin induces K27/29 linked polyubiquitination of Zyxin when Zyxin is phosphorylated, thereby resulting in its lysosomale degradation. Congruently, downregulating WWP1 leads to the stabilization of phosphor-Zyxin and attendant cell spreading, actin polymerization and cell-cell adhesion. Altogether, our study reveals a new role of the E3 ubiquitin ligase WWP1 in regulating actin cytoskeleton during cell spreading and at the intercellular junctions.
Abstract FR:
Les ubiquitine ligases E3, qui sont des composants clés de la réaction d'ubiquitination, participent à de nombreuses fonctions cellulaires, telles que le remodelage du cytosquelette d’actine. Outre leur activité catalytique de ligase, ces protéines contribuent également aux processus d'ubiquitination en interagissant avec des adaptateurs et des substrats spécifiques. Mes travaux de thèse ont permis l’identification d’un nouvel adaptateur et d’un nouveau substrat pour l’E3 ubiquitine ligase WWP1/Tiul1, et mettent en évidence que WWP1/Tiul1 fonctionne comme un nouveau modulateur du cytosquelette d'actine lors de l’étalement cellulaire et de l'adhérence cellule-cellule. Nous montrons que la protéine Synaptopodine, liée au cytosquelette d’actine, agit comme un adaptateur de WWP1, en s'associant à celle-ci et en favorisant sa capacité à induire la polyubiquitination du substrat Zyxine, une autre protéine liée à l'actine, sur son résidu K279. Le complexe WWP1/Synaptopodine conjugue des chaînes d’ubiquitine liées en K27/K29 sur la protéine Zyxine, préférentiellement sur sa forme phosphorylée, ce qui conduit à sa dégradation lysosomale. En accord avec cela, la diminution de l’expression de WWP1 conduit à la stabilisation de la protéine phospho-Zyxine, à l’étalement optimal des cellules, à la polymérisation de l'actine et à l'adhérence cellule-cellule. En conclusion, mes travaux de thèse révèlent un nouveau rôle de l’E3 ubiquitine ligase WWP1 dans la régulation du cytosquelette d'actine durant l’étalement des cellules et au niveau des jonctions intercellulaires.