Netrin-1 in extracellular vesicles : a new secretory pathway
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Abstract EN:
Dependence receptors (DRs) are a family of membrane receptors linked by common functional traits. The most notable is their ability to trigger two opposite signalling pathways: a ‘positive’ signalling when their ligand is present and a ‘negative’ signalling that induces cell death in the absence of the ligand. In the context of tumour progression these receptors act as conditional tumour suppressors by triggering cell death when unbound by their ligand. Consistent with this view, an overexpression of the ligand would represent a selective advantage for cancer cells and an appealing therapeutic strategy would be to block the ligand/receptor interaction. An antibody targeting a ligand of these DRs and inhibiting the interaction ligand/DRs has been generated and obtained promising results in the phase I clinical trial. Since extracellular vesicles (EVs) could be found in most body fluids and contain information related to its cell of origin, EVs might be used as cancer biomarker. In this thesis work preliminary data suggests that the ligand of these DRs is present in cancer associated extracellular vesicles while the discussion focuses on how these ligand-containing EVs may have a functional role in tumour development and progression
Abstract FR:
Les récepteurs à dépendance (RD) sont une famille de récepteurs membranaires partageant une caractéristique fonctionnelle: ils induisent une signalisation dite « positive » en présence de leurs ligands et une signalisation « négative », conduisant à un mort cellulaire par apoptose en absence de leur ligand. Par conséquent, l’expression de ces récepteurs rend les cellules dépendantes de la présence du ligand pour leur survie. Les récepteurs à dépendance agissent donc comme des suppresseurs de tumeurs: les cellules cancéreuses surnuméraires se retrouvent en compétition pour fixer une quantité limitée de ligand et celles qui présentent un récepteur non lié sont éliminées par apoptose. Parmi les avantages sélectifs permettant d’échapper à cette mort cellulaire induite par les RD, la surexpression du ligand offre des possibilités thérapeutiques. Afin de bloquer la liaison ligand/récepteur un anticorps monoclonal dirigé contre un ligand de RD a été développé et est actuellement en cours d’essai clinique. Toutefois une question encore ouverte est comment sélectionner les patients présentant une tumeur avec une forte expression du ligand susceptible de répondre au traitement avec l’anticorps bloquant. Pour cela les vésicules extracellulaires représentent de bons candidats. En effet, les vésicules extracellulaires (VE) ont suscité un intérêt croissant lié à leur capacité à transférer du contenu biologique (protéines, acides nucléiques et lipides) entre cellules. Une fois relarguées dans l’espace extracellulaire, les VE circulent dans les différents fluides corporels (sang, lymphe, urine), représentant ainsi de possibles biomarqueurs liquides. Ce travail de thèse a démontré que les ligands de RD peuvent être présent dans les VE sécrétées par des cellules cancéreuses et ouvre la voie pour une étude plus approfondie sur les fonctions de ces VE dans le développement et la progression tumorale