Abstract FR:

Dans le cadre de la recherche dans notre laboratoire sur les relations entre les facteurs de risque vasculaier e t l'activation monocytaire, j'ai effectué un travail consacré à l'étude de l'effet des lipoprotéines arthérogènes plus ou moins oxydées sur les monocyr=tes. Je me suis particulièrement intéressée aux conséque,cves des modifications de ces cellules sur la croissance de la plaque et surtout sur sa fragilisation car c'est la rupoture de plaque qui est responsable de la formation d'un thrombus consuisant aux accidents vasculaires aigus. Cette recherche physiopathologique a permis de mettre en évidence de nouveaux effets exercés par les lipoprotéines athérogènes (LDL et LP(a)) sur les monocytes. Nous avons montré que lorsque les monocytes sont incubé avec LDL oxydées, ces cellules sécrètent beaucoup plus de chimiokines. Cette sécrétion dépend du mode d'oxydation des LDL car l'effet est significativement plus important avec les LDL oxydées par radiolyse gamma qu'avec les LDL oxydées par le cuivre de façon classique. Cette sécrétion de chimiokines participe à la croissance de la plaque car elle permet l'invasion de la plaque par les monocytes circulants. Ces cellules expriment plus d'urokinase (uPA) et de son récepteur (uPAR). Dans ce cas, l'effet des LDL oxydées par le cuivre est plus important que celui des LDL oxydées par radiolyse gamma. Ceci montre que selon l'oxydation des LDL, la réponse est diifférente. Cette augmentation d'uPA à la surface des cellules conduit à une génération de plasmine accrue. Celle-ci est importante sur le plan physiopathologique car elle participe activement à la dégradation des protéines de la matrice et donc à la fragilisation de la plaque. L'augmentation d'uPAR conduit à une adhésion accrue des monocytes sur la vitronectine (protéine exprimée au niveau de la plaque) et il est ainsi suggéré que cette augmentation d'uPAR participe aussi à l'invasion de la plaque par les cellules inflammatoires. En outre, nous avons observé un effet spécifique de la Lp(a) oxydée dont l'action arthérogne est mal comprise : la Lp(a) oxydée induit une production accrue d'oncostatine M part les monocytes et cette sécrétion peut contribuer au risque vasculaire comme le montrent les travaux de notre laboratoire. Ces études physiopathologiques nous ont conduit à analyser l'effet d'une statine (la cérivastatine) sur la protection vasculaire car les essais cliniques ont montré que cette classe de médicament exerçait un effet protecteur supérieur à celui attenndu par la seule baisse du cholestréol. Nous avons ainsi montré que la cérivastatine aux doses pharmacologiques inhibe la sécrétion de la MMP-9 et inhibe totalement l'expression de l'uPA et de l'uPAR induites par les LDL oxydées. Cette diminution est liée à une inactivation du système NF-kappaB et/ou à une inhibition de la signalisation induite par la protéine Ras. Comme cette inhibition d'expression des protéases est réservée par le farnésyl-pyrophosphate (précurseur du cholestérol), il a étt é suggéré qu'elle est liée à un défaut de farnésylation de Ras à la membrane des monocytes, ce sui a pu être vérifié par la microscopie confocale. En conclusion, cette étude physiopathologique sur la pathogénie des LDL oxydées nous a conduit à proposer un concept nouveau de l'action bénéfique des statines dans l'arthérosclérose et ses complications.