Les microtubules, cibles potentielles pour le traitement du syndrome de Rett
Institution:
Sorbonne Paris CitéDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
Rett syndrome (Ri I) is a severe neurodevelopmental encephalopathy affecting almost exclusively girls with an incidence of 1/15000 female birth. In more than 95% of the typical cases, Rett syndrome is associated with a mutation in the MECP2 gene (methyl-CpG binding protein 2) coding for a modulator of gene expression. Here we show that alteration of microtubule network stability in astrocytes and skin fibroblasts is a cellular phenotype associated with Mecp2/MECP2 deficiency. This alteration of microtubule dynamics triggers cellular dysfunctions in Mecp2-deficient astrocytes such as disorganization of microtubule dependent vesicular transport. Disturbances of microtubule dynamics and vesicular transport have been corrected in vitro in human and mouse astrocytes by a treatment with low level of epothilone D, a microtubule stabilizer. Moreover, a first try of in vivo epothilone D treatment was realized and indicated a beneficial effet of this molecule on Mecp2-deficient mite exploratory behavior.
Abstract FR:
Le syndrome de Rett (RTT) est une encéphalopathie neurodéveloppementale sévère d'origine génétique affectant presque exclusivement les filles avec une incidence de une naissance de filles sur 15 000. Dans plus de 95% des cas de forme classique, le syndrome de Rett est associé à une mutation dans le gène MECP2 (methyl-CpG-binding protein 2) codant pour une protéine modulatrice de l'expression des gènes. Dans ce travail, une altération de la stabilité du réseau de microtubules a été identifiée dans les astrocytes et les fibroblastes cutanés en tant que phénotype cellulaire associé à la déficience en Mecp2/MECP2. Cette perturbation de la dynamique des microtubules induit des dysfonctionnements cellulaires dans les astrocytes déficients en Mecp2/MECP2 comme une désorganisation du transport des vésicules dépendant des microtubules. Les perturbations de la dynamique des microtubules et du transport vésiculaire ont été corrigées in vitro dans les astrocytes murins et humains déficients en Mecp2/MECP2 par un traitement par une faible concentration d'épothilone D, molécule stabilisatrice des microtubules. De plus, un premier essai de traitement in vivo par l'épothilone D a été réalisé et suggère un effet bénéfique de cette molécule sur le comportement exploratoire des souris déficientes en Mecp2.