Etude des voies de signalisation associées aux effets du peptide vasoactif urotensine II sur la migration et l'adhésion des cellules tumorales gliales
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Abstract EN:
Urotensin II (UII) and its paralog the urotensin II-related peptide (URP) are the endogenous ligands of a GPCR named UT and are considered the most potent vasoactive factors characterized to date. The work performed in the team had previously shown the expression of UT in rat cortical astrocytes in culture, in human astrocytes and in a high grade glioma cell line, and a specific role of UII in astrocytes proliferation/survival. These data suggested that the urotensinergic system would play a major role in astrocytes activity in physiological and pathophysiological conditions, and contribute to the development of high grade glioma. The thesis work showed that a gradient of UII activated high affinity UT receptors, capable of coupling the Gi/o and G13 proteins. Activation of UT would favor dephosphorylation and cleavage of filamin A leading to the translocation of receptor dimerized forms mainly coupled to Gi/o/PI3K/Rac. However, the G13 protein allowed the activation of Rho/Rock and actomyosin contraction at the rear of the cell, promoting cell migration. In the presence of a homogeneous concentration of ligand, microdomains containing complex of UT associated with the Gi/o pathway, would be randomly distributed at the cell surface and would cause the maturation and stabilization of cell adhesions. Finally, phosphoproteomics study suggested that some adhesion proteins including paxillin, alpha-actinin or myosin 9 are regulated by UII.
Abstract FR:
L’urotensine II (UII) et son paralogue l’urotensin II-related peptide (URP) sont les ligands endogènes d’un RCPG nommé UT et sont considérés comme les facteurs vasoactifs les plus puissants caractérisés à ce jour. Les travaux réalisés dans l’équipe ont précédemment mis en évidence l’expression de l’UT dans les astrocytes corticaux de Rat en culture, dans des astrocytes humains et dans une lignée de gliome de haut grade, ainsi que le rôle spécifique de l’UII sur la prolifération/survie des astrocytes. Ces données suggèrent que le système urotensinergique joue un rôle majeur dans l’activité des astrocytes en conditions physiologique et physiopathologique, et contribuerait au développement des gliomes de haut grade. Le travail de thèse montre qu’un gradient d’UII active des récepteurs UT, de haute affinité, capables de coupler les protéines Gi/o et G13. L’activation de l’UT permettrait la déphosphorylation et le clivage de la filamine A conduisant à la translocation de formes dimérisées du récepteur couplées principalement à Gi/o/PI3K/Rac. En revanche, la protéine G13 permettrait l’activation de la voie Rho/Rock et la contraction d’actomyosine à l’arrière de la cellule, favorisant la migration cellulaire. En présence d’une concentration homogène de ligand, des microdomaines contenant des complexes UT associés à la voie Gi/o, seraient repartis de manière aléatoire à la surface cellulaire et provoqueraient la maturation et la stabilisation des adhésions cellulaires. Enfin, l’étude phosphoprotéomique suggère qu’un certain nombre de protéines d’adhésion dont la paxilline, l’alpha-actinine ou la myosine 9 sont régulées par l’UII.