Abstract FR:

La dysplasie micronodulaire pigmentée des surrénales (PPNAD, Primary Pigmented Nodular Adrenocortical Disease) est une cause rare de syndrome de Cushing ACTHindépendant, caractérisée par une surproduction de cortisol indépendante de l’axe hypothalamo-hypophysaire. La PPNAD peut être isolée ou s’intégrer dans le cadre d’un complexe de Carney, qui comporte également des atteintes cutanées, cardiaques et endocrines extrasurrénaliennes. Cette pathologie peut s’observer dans un contexte familial et est alors transmise sur un mode autosomique dominant. La PPNAD est due à une activation de la voie de l’AMPc résultant dans la majorité des cas de mutations de la sous-unité régulatrice R1A de la PKA ou d’une phosphodiestérase (PDE8, PDE11A). Les tissus de PPNAD présentent un certain degré de différentiation neuroendocrine. En particulier, ils expriment différents marqueurs comme la tyrosine hydroxylase et la synaptophysine. Par ailleurs, il a été abondamment montré que l’expression de récepteurs membranaires illégitimes dans les hyperplasies macronodulaires bilatérales et les adénomes surrénaliens unilatéraux contribue au développement de l’hypercortisolisme. Les tissus de PPNAD pourraient également exprimer anormalement des facteurs régulateurs intrasurrénaliens et leurs récepteurs. Ce travail de thèse aborde le rôle physiopathologique de la sérotonine (5-HT), la somatostatine et les oestrogènes dans la régulation de la sécrétion de cortisol dans les dysplasies micronodulaires pigmentées des surrénales. Nos résultats montrent pour la première fois la présence d’une boucle de régulation sérotoninergique anormale dans les tissus de PPNAD résultant d’une surexpression de l’enzyme clé de synthèse de la 5-HT, la tryptophane hydroxylase de type 2 (TPH2) et des récepteurs 5-HT4, 5-HT6 et 5-HT7. Nos données montrent également que l’activation constitutive de la voie de la PKA est responsable de l’apparition de la boucle de régulation sérotoninergique pathologique dans les tissus de PPNAD. Comme dans la surrénale normale, la SST est présente dans les cellules chromaffines de la médulla des tissus de PPNAD. De plus, une sous-population de cellules stéroïdogènes, située au voisinage de la jonction cortico-médullaire, produit également la SST. Nos données montrent que des récepteurs de la SST (SSTR) sont anormalement exprimés dans les tissus de PPNAD. Le type d’anomalie génétique responsable de la maladie semble influencer les niveaux d’expression des SSTR dans les tissus de PPNAD. Nos données suggèrent que la SST et ses analogues pourraient freiner la production de glucocorticoïde chez les patients atteints de PPNAD. Nos résultats montrent également que les oestrogènes sont capables de stimuler la production de cortisol par les tissus de PPNAD via l’expression anormale des récepteurs ERR et GPER dans les cellules corticosurrénaliennes. Ils indiquent en outre que les oestrogènes circulants pourraient être à l’origine de l’incidence accrue de l’hypercortisolisme observée chez les femmes en période d’activité génitale. Un rôle autocrine/paracrine stimulant d’oestrogènes produits in situ par aromatisation des androgènes surrénaliens est également possible. Plus généralement, nos études mettent en évidence pour la première fois le rôle de la sérotonine, la somatostatine et l’oestradiol dans la physiopathologie du syndrome de Cushing associé à la PPNAD et offrent des perspectives thérapeutiques innovantes pour la prise en charge de cette pathologie.