Etude des gènes régulés par le PACAP au cours de la différenciation des cellules de phéochromocytome : rôle du nuclear factor kappa B, du tumor necrosis factor alpha et de la sélénoprotéine T
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Abstract EN:
Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) and its receptors PAC-1 are expressed in developing neuroblasts, and PACAP has protective and pro-differentiating functions in rat pheochromocytoma PC12 cells. Among genes regulated by PACAP previously identified, we chose to further investigate the biological role of three of them, nuclear factor ƒÛB (NF-ƒÛB), tumor necrosis factor alpha (TNF-£\) and selenoprotein T (SelT). The aim of this work was to characterize the molecular mechanisms underlying PACAP-induced neuronal differentiation. First of all, we showed the implication of c-Rel subunit of NF-ƒÛB transcription factor in PACAP-induced neuronal differentiation. We also showed that ERK kinases and calcium mobilization are necessary for PACAP induced c-Rel activity. Our work, also demonstrated that PACAP inhibits TNF-£\ expression via reduction of the activity of RelB subunit of NF-ƒÛB transcription factor, in order to ensure cell differentiation. Finally, our results showed a potential role of SelT in protection against cell stress during embryogenesis. Taken together, these data open new research directions in the characterization of neuronal differentiation mechanisms, through identification of new actors and elucidation of their functions, which underlie this developmental process that is crucial for the nervous system.
Abstract FR:
Le neuropeptide pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) et son récepteur PAC1 sont exprimés dans les neuroblastes au cours du développement et joue un rôle protecteur et pro-différenciateur dans ces cellules qui est également observé dans les cellules PC12 dérivées d’un phéochromocytome de rat. Parmi les gènes régulés par le PACAP, identifiées précédemment, nous avons étudié plus en détail le rôle biologique du nuclear-factor B (NF-B), du tumor necrosis factor alpha (TNF-α) et de la sélénoprotéine T (SelT) dans les processus de survie cellulaire et de neuritogenèse. Ce travail de thèse a permis de contribuer à la caractérisation des mécanismes moléculaires impliqués dans la différenciation neuronale induite par le PACAP. Tout d’abord, nous avons pour la première fois démontré l’implication du facteur de transcription NF-B et plus particulièrement sa sous-unité c-Rel dans les effets neuroprotecteur et neuritogène du PACAP. Cette activation de c-Rel requière les kinases ERK et la mobilisation calcique. Par la suite, l’étude du TNF-α a révélé que le PACAP inhibe l’expression et la sécrétion du TNF-α via la réduction de l’activité de la sous-unité RelB de NF-B et que cette inhibition participerait aux processus de différenciation induits par le neuropeptide. Enfin, nos résultats suggèrent rôle de la SelT sous l’effet du PACAP face au stress oxydatif. Ces données ouvrent de nouvelles voies de recherche dans l’étude des mécanismes de différenciation neuronale, en identifiant de nouveaux acteurs et en caractérisant leurs fonctions qui convergent pour assurer les processus sous-jacents à ce phénomène développemental important dans le système nerveux.