Mécanismes de régulation de la synthèse des fibres élastiques artérielles
Institution:
Paris 7Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Elastin is the main component of elastic fibers, conferring elastic properties on tissues submitted to mechanical distortion. A quantitative defect of elastin could lead to arterial pathologies such as supravalvular aortic stenosis. Understanding the mechanisms regulating elastin synthesis would be of interest in the search for new molecules capable of stimulating elastogenesis to treat these pathological conditions. Previously, quantitative trait loci analysis and micro-array studies revealed that many genes implicated in the regulation of intracellular concentrations of potassium ([K+]) and calcium ([Ca2+]) could be implicated in the regulation of elastin synthesis. In this work, we have demonstrated that ATP¬dependant potassium channel openers increase elastin gene transcription and stability of its mRNA in vitro, and increase aortic elastin content of young rats in vivo. The mechanisms implicated in this transcriptional regulation were investigated using a calcium ionophore, studies which showed that it requires activation of the ERK1/2 / AP1 pathway. In vitro, inhibition of AP1 transcription factors or ERK1/2 phosphorylation increased elastin synthesis. In vivo, inhibition of ERK1/2 phosphorylation increased the elastin content of the rat aorta. In conclusion, this work demonstrates, both in vitro and in vivo, the interest of using potassium channel openers and ERK1/2 inhibitors to increase aortic elastin synthesis in conditions where this protein is deficient.
Abstract FR:
L'élastine, principal constituant des fibres élastiques, apporte l'élasticité nécessaire aux tissus pour résister aux contraintes mécaniques. Un défaut quantitatif en élastine peut entraîner le développement de certaines pathologies comme les sténoses aortiques supravalvulaires. Comprendre ses mécanismes de régulation permettrait de trouver de nouvelles molécules capables d'augmenter sa synthèse pour traiter ces conditions pathologiques. Précédemment, des études de liaisons génétiques et d'expressions différentielles ont montré que certains gènes impliqués dans la régulation de la concentration intracellulaire en potassium ([K+];) et en calcium ([Ca2+];) pouvaient également l'être dans la régulation de la synthèse de l'élastine. Au cours de cette thèse, il a été montré que les ouvreurs de canaux potassiques ATP-dépendants augmentent in vitro la transcription du gène de l'élastine ainsi que la stabilité de ses ARNm dans les CML et in vivo la quantité d'élastine incorporée dans les lames élastiques de l'aorte de jeunes rats. La description du mécanisme impliqué cette régulation transcriptionnelle de l'élastine par l'utilisation d'un ionophore de calcium a montré qu'elle implique l'activation de la voie ERK1/2 / AP1. In vitro, la répression des facteurs de transcription AP1 augmente l'expression de l'élastine tout comme le fait l'inhibition de ERK1/2 qui, par ailleurs, augmente in vivo la synthèse et la quantité d'élastine dans l'aorte de rat. En conclusion, ces travaux ont permis de mettre en évidence, in vitro et in vivo, l'intérêt d'utiliser des ouvreurs de canaux potassiques et des inhibiteurs de la voie ERK1/2 en vue d'augmenter la synthèse d'élastine dans l'aorte.