Abstract FR:

Les trois genes spi (serine protease inhibitors) codent pour des inhibiteurs de proteases a serine exprimes dans le foie de rat et regules differemment selon l'etat de l'animal. Les travaux de cette these ont pour objet l'etude des mecanismes moleculaires gouvernant la regulation differentielle de ces genes structuralement homologues. Ils ont permis de dresser un modele de regulation transcriptionnelle des genes spi par l'hormone de croissance (gh), les glucocorticoides et les cytokines inflammatoires. Au cours de la phase aigue de l'inflammation, l'expression du gene spi 2. 3 est induite sous le controle de plusieurs elements de reponse actives par les facteurs transcriptionnels induits par les cytokines (principalement l'il-6) et les glucocorticoides. Ces elements fonctionnent en synergie pour dominer l'effet du represseur transcriptionnel 3'utr (3'untranslated region) qui maintient le gene silencieux en situation physiologique. Une sequence riche en purines, la boite gaga, a ete caracterisee comme un element de reponse a la gh distinct des sites stat5 presents dans le premier element identifie dans le promoteur spi 2. 1. La boite gaga controle l'activite basale et stimulee par la gh des promoteurs spi. Sa fonction est strictement dependante de sa position vis a vis de la boite tata. L'expression des genes spi 2. 1 et 2. 2 in vivo est sous le controle stringent de la gh dont l'action est potentialisee par les glucocorticoides. Le niveau de transcription du gene spi 2. 1 a ete correle a l'occupation de la boite gaga in vivo par des proteines nucleaires non identifiees. Un remodelage de la chromatine dependant de la gh regulant l'accessibiblite des sites du promoteur spi 2. 1 aux facteurs transcriptionnels a ete mis en evidence. La regulation negative des genes spi 2. 1 et 2. 2 au cours de la phase aigue a ete imputee principalement a l'il-1 qui induit un etat de resistance a la gh a un niveau pre-transcriptionnel.