Abstract FR:

L'hormone de croissance (« growth hormone », GH) a une importance capitale dans la promotion de la croissance post-natale et a une action sur le métabolisme tout au long de la vie. La GH agit soit directement sur les tissus portant son récepteur (GHR) soit indirectement en stimulant la synthèse de l'« insulin-like growth factor 1 » (IGF1). Lors des périodes physio(patho)logiques associées à un stress nutritionnel, le foie devient insensible à la GH, entraînant une baisse de la synthèse hépatique de l'IGF1 et, par absence de rétrocontrôle, une hausse des taux circulant de GH. Dans ces conditions, la GH favoriserait la survie en d'adaptant le métabolisme vers une utilisation accrue des lipides. Les causes de la résistance hépatique à la GH impliquent une baisse de la quantité de GHR totale et à la surface cellulaire mais les mécanismes et les effecteurs cellulaires ne sont pas connus. LEPROT (« leptin receptor overlapping transcript ») et LEPROTL1 (« LEPROT-like 1 ») sont des petites protéines à quatre domaines transmembranaires présentes dans l'ensemble des espèces qui dérivent d'un ancêtre commun. Chez la levure, l'homologue des LEPROTs participe à l'adressage des protéines vers la vacuole. Chez les mammifères, bien que ces protéines soient exprimées dans de nombreux tissus, au début de ma thèse leurs fonctions et leurs partenaires étaient largement inconnus. Afin d'appréhender la fonction physiologique des LEPROTs, nous avons généré des souris transgéniques exprimant de façon ubiquiste LEPROT ou LEPROTL1 humain. Ces 2 lignées de souris présentent une réduction modeste de la croissance postnatale associée à une diminution du niveau de l'IGF1 plasmatique. De plus, la signalisation induite par la GH et la fixation de la GH à la membrane plasmique sont réduites dans le foie des souris transgéniques. De manière intéressante, ce phénotype est accentué chez les souris exprimant simultanément LEPROT et LEPROTL1 par rapport aux fondateurs simples transgéniques. Au niveau cellulaire, le niveau d'expression des LEPROTs contrôle la sensibilité à la GH car l'augmentation ou la réduction d'expression des LEPROTs dans différents lignées cellulaires entraînent respectivement une diminution ou une augmentation de la signalisation de la GH (phosphorylation de STAT5 et expression des gènes cibles). En outre, nous montrons dans les cellules COS que l'expression des LEPROTs réduit l'abondance totale et de surface du GHR. Enfin, l'augmentation de l'expression des transcrits des LEPROTs observée dans le foie des souris lors d'un jeûne ou d'un diabète de type 1 suggère une fonction physiologique des LEPROTs dans les conditions associées à la résistance hépatique à la GH. L'ensemble de ces données montre que LEPROT et LEPROTL1 sont des régulateurs négatifs du système GH/IGF1 chez les mammifères. Par des régulations d'expression et une action additive, ils participeraient à la modulation de la sensibilité à la GH, probablement en modulant la dégradation lysosomale de GHR. Leur implication au niveau du foie et dans d'autres tissus métaboliques, dans l'induction de la résistance à la GH associée à l'état nutritionnel, pourrait être cruciale dans l'adaptation métabolique de l'organisme à son environnement et dans le développement de certaines pathologies cardiovasculaires