Abstract FR:

Les travaux presentes decrivent de nouvelles proprietes de la proteine cftr (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Elle est identifiee comme une proteine trans-membranaire formant un canal cl et le regulant mais elle pourrait egalement permettre la diffusion d'autres anions, reguler d'autres canaux et etre responsable d'un ph intracellulaire incorrect, alcalin, engendrant un mucus anormal et une colonisation bacterienne a pseudomonas. Une anomalie du gene codant pour la proteine cftr est ainsi responsable de la mucoviscidose. Le diagnostic de cette maladie genetique autosomique recessive grave repose sur un tableau clinique pouvant varier de la forme fruste d'une simple sterilite a une forme plus classique touchant les voies pulmonaires et digestives. Cette variabilite provient du panel de mutations, dont 600 sont aujourd'hui recensees, qui different selon les pays, voir meme les regions. Les nombreuses correlations genotypes-phenotypes se revelent, de fait, souvent d'interpretation delicate. Par consequent, il est tres important de bien cerner les differentes fonctions de cftr avant d'envisager de determiner l'impact de l'une de ces mutations. Nous avons demontre que cftr peut detoxiquer les cellules d'insectes sf9 de la glibenclamide. En effet, cette drogue s'est averee toxique pour les cellules, sauf lors de l'expression de cftr. D'autre part, cette expression entraine, par elle-meme, une mortalite prematuree des cellules hotes. Or, la glibenclamide diminue ce phenomene. Par consequent, d'un cote la mortalite induite par cftr est supprimee par la glibenclamide, et de l'autre cftr detoxique les cellules de cette drogue. L'explication la plus evidente est que la proteine facilite l'efflux de la glibenclamide, qui passant par le canal cftr en modifie l'activite. Nos observations revelent aussi que la mutation p111l engendre une mortalite plus tardive des cellules sf9. Ce qui pourrait etre le resultat d'une modification de la selectivite anionique. D'autre part, a notre grande surprise, la proteine mutante f508, contrairement a la proteine sauvage, n'a aucune activite canal cl dans les cellules hi5, sans doute a cause du faible ph intracellulaire de ces cellules. Nous avons egalement montre, dans ces cellules hi5, que la glibenclamide inhibe le canal orcc seulement en presence de cftr. Ce transfert de l'effet modulateur d'une drogue sur une autre proteine ne necessite aucune stimulation de l'activite canal cl de cftr. A la suite de ces resultats, nous avons co-precipiter avec cftr une proteine de 97 kda. Il se pourrait qu'il s'agisse du canal orcc lui-meme ou d'un intermediaire entre ces deux proteines. Quoi qu'il en soit, cela laisse entrevoir de nouvelles voies de recherches sur cftr et les proteines qui lui sont associees.