Abstract FR:

De nouveaux traitements de l'aplasie médullaire radio-induite (RI) fondés sur la lutte in vitro, voire in vivo, contre l'apoptose des cellules souches et progéniteurs hématopoïétiques (CSPH) sont actuellement à l'étude. Ces approches sont en grande partie fondées sur le caractère hétérogène des irradiations accidentelles qui se traduit par une épargne relative des CSPH. Ainsi la thérapie cellulaire autologue (TCA) consisterait en la collecte puis la mise en culture (6-7 jours) des CSPH résiduels dans un but de greffe. Dans ce cadre notre travail a porté d'abord sur l'étude des mécanismes fondamentaux de l'apoptose RI des CSPH avant d'aborder l'optimisation de la TCA. Pour cette étude nous avons utilisé un modèle d'irradiation in vitro des cellules CD34+ de primate non humain. Concernant les mécanismes fondamentaux de l'apoptose RI, nos résultats confirment pour les CSPH la complexité des mécanismes de la réponse moléculaire et cellulaire à l'irradiation, notamment en terme de cycle cellulaire et d'apoptose. Les caspases 1 et 6 semblent jouer un rôle fondamental comme effecteurs terminaux. Concernant la culture de cellules CD34+ irradiées nos résultats montrent que 1) la sélection négative des CSPH résiduels apoptotiques avant mise en culture n'apporte pas de bénéfice en terme de rendement d'expansion 2) l'expansion de cellules CD34+ irradiées à la dose 4Gy peut être envisagée uniquement en présence d'un soutien stromal de type Dexter ou de cellules souches mésenchymateuses 3) l'addition séquentielle d'un inhibiteur de l'hématopoïèse, le TNF-a, à une combinaison activatrice réduit l'apoptose et favorise l'expansion ultérieure des cellules CD34+ irradiées