Relations structure-activité du 26RFa, un neuropeptide orexigène. Etudes pharmacochimiques in vitro et in vivo
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Abstract EN:
The 26RFa, last member of the RFamide peptide family, has been characterized as the endogenous ligand of the GPR103. The literature indicates that the 26RFa participates to the control of food intake, insulinemia, hydromineral homeostasis and oesteogenesis and that its C-terminal counterpart (26RFa(10-26)) mimics its oreigenic and insulinostatic effects. The structure-activity relationships of 26RFa that we led shows that 26RFa(10-26) is the minimal iso-active fragment, and that the 26RFa(20-26) is the more relevent molecular form to develop GPR103 ligands. The Ser23 substitution of the 26RFa(20-26) by a norvaline lead to an analog three times more potent. We also demonstrate that the presence of a free N-terminal function is not essential to 26 RFa activity and that the Phe26 moiety may be eliminated without loss of activity with the N-benzyl-26RFa(1-25). Besides, we studied the effects of the 26RFa on gonadotropic axis in rat. Our results indicate that the 26RFa stimulates LH and FSH release from rat pituitary explants, that GPR103 is expressed in hypophysis all along the development, that 26RFa mediates an in vivo hypophysiotropic effects after central or systemic administration in cyclic or ovariectomized rat, indicating that the 26RFa stimulates the gonadotropic axis on hypothalamic and ptuitary levels. At last, central injection of 26RFa evokes a decrease of prolactin plasma levels in females in di-oestrus as well as in male adult rats. The stimulatory effects of the 26RFa and its analog on gonadotropic axis open new therapeutic prospects for the control of fertility, besides potential applications in the treatment of the troubles of energetic hoeostasis of bone development.
Abstract FR:
Le 26RFa, dernier représentant de la dfamille des peptides RFamides caractérisé est le ligand endogène du GPR103. Les données de la littérature indiquent que le 26RFa participe au contrôle de la prise alimentaire, de l'insulinémie, de l'homéostasie hydrominérale et de l'ostéogénèse et que son fragment C-terminal (26RFa(10-26)) mime ses effets orexigène et insulinostatique. L'étude des relations structure-activité du 26RFa que nous avons menée montre que le 26RFa(10-26) est le fragment minimal iso-actif, et que le 26RFa(20-26) est la forme moléculaire la plus pertinente pour développer les ligands du GPR103. La substitution de la Ser23 du 26RFa(20-26) par une norvaline conduit à un analogue trois fois plus puissant. Nous montrons aussi que la présence d'une fonction N- terminale libre n'est pas indispensable à l'activité du 26RFa et que le résidu Phe26 peut être éliminé sans perte d'activité dans l'analogue N-benzyl-26RFa(1-25). D'autre part, nous avons étudié les effets du 26RFa sur l'axe gonadotrope chez le rat. Nos résultats indiquent que le 26RFa stimule la libération de LH et FSH par des explants hypophysaires de rats, que le GPR103 est exprimé dans l'hypophyse à tous les stades du développement, que le 26RFa exerce un effet hypophysiotrope in vivo après administration centrale ou systémique chez la ratte cyclique ou ovariectomisée, indiquant que le 26RFa stimule l'axe gonadotrope à la fois au niveau hypothalamique et hypophysaire. Enfin, l'injection centrale de 26RFa provoque une diminution du taux sérique de prolactine chez les femelles cycliques en disoestrus et les rats mâles adultes. Les effets stimulateurs du 26RFa et de ses analogues sur l'axe gonadotrope ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques pour le contrôle de la fertilité, aux côtés des applications potentielles dans le traitement des troubles de l'homéostasie énergétique du développement osseux.