Elaboration de structures C-sialylées et applications
Institution:
Paris 11Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
The design and synthesis of sialic acid containing scaffolds are very important in biological and medical research, including in the infection of Influenza virus. The aim of this project was to develop rapid access to C-linked analogues, stable towards hydrolysis and having potential multivalent interactions with biological targets. The well-defined oligomeric C-sialylated structures were prepared using a very short synthetic pathway combining two high-yielding key steps. α-C-sialosides were selectively produced using reductive samariation of anomeric sialic acetates in the presence of carbonyl derivatives. In association with this efficient Reformatsky coupling reaction, the copper(I) catalyzed Huisgen cycloaddition reaction allowed us to introduce 1,4-disubstitued 1,2,3-triazole units linking C-sialylated monomers to various multivalent cores. Heteromultimers were built according to a sequential “click-click” chemistry strategy combining copper(I)-mediated alkyne-azide cycloaddition reactions and silver(I)-catalyzed TMS-alkyne deprotection. This one-pot chemoselective ligation was used to associate a neuraminidase inhibitor with the hemagglutinin ligand. Reductive samariation of anomeric acetates of KDN and KDO was also studied. The SmI2 induced coupling reactions were proved to be as efficient and selective as in the Neu5Ac series and afforded respectively α- and β-C-glycosides. On the other hand, reductive samariation of Neu5Ac2en benzoates in presence of cyclic ketones gave access to a new range of C-glycosides arising from the coupling reaction at the C-2 carbon.
Abstract FR:
Les glycoconjugués des acides ulosoniques sont impliqués dans des processus biologiques importants, notamment dans l’infection par le virus Influenza. Les C-glycosides correspondants sont des cibles de grand intérêt en raison de leur stabilité face à l’hydrolyse enzymatique. L’objectif de cette thèse était de développer un accès rapide à des analogues C-sialylés offrant la possibilité d’interactions multivalentes avec des cibles biologiques. Les C-glycosides ont été préparés de manière rapide et efficace selon une méthode de couplage de Réformatsky. La samariation réductrice des acétates anomériques de l’acide sialique en présence de dérivés carbonylés a conduit sélectivement aux α-C-sialosides correspondants. L’étape de ligation multivalente a été effectuée selon une réaction de cycloaddition azide-alcyne catalysée au cuivre(I). Des hétéromultimères ont également pu être élaborés, selon une stratégie de « click-click chemistry » associant les réactions de cycloaddition catalysée au cuivre(I) et de déprotection de TMS-alcyne catalysée à l’argent(I). Cette ligation chimiosélective nous a permis d’associer le ligand de l’hémagglutinine à un inhibiteur potentiel de la neuraminidase. Parallèlement, une étude comparative a été réalisée avec le KDN et le KDO. La réaction de samariation réductrice s’est révélée aussi efficace et sélective qu’en série Neu5Ac et a fourni respectivement les α- et β-C-glycosides correspondants. Les réactions de samariation réductrice des esters allyliques du glycal de l’acide sialique (Neu5Ac2en) en présence de dérivés carbonylés ont par ailleurs permis d’accéder à une nouvelle gamme de produits issus d’un couplage à partir du carbone C-2.