Rôle du RhoGEF Trio dans la différenciation neuronale et la réponse à la nétrine-1
Institution:
Montpellier 2Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
During neuronal differentiation, RhoGTPases determine numerous processes such as cell migration, growth cone dynamics or axon outgrowth and guidance. RhoGTPases are activated by exchange factors (GEFs). Trio is a Rac- and RhoG-specific GEF involved in axon guidance in invertebrates and in neurite outgrowth in Vertebrates. My PhD theme was to characterize Trio's role in neuronal development. In vitro studies using cortical neurons from Trio knock-out mice proved that Trio is a major element in axon outgrowth. We then addressed the role of Trio in netrin-1 signalisation. Netrin-1 is an attractive guidance cue inducing axon outgrowth through a Rac-dependent mechanism, but the GEF responsible for Rac activation was unknown. We showed that Trio is necessary for netrin-induced axon outgrowth in cortical neurons and in commissural neurons explants in vitro. Trio is also involved in commissural axon guidance in vivo. Furthermore, we showed that Trio is present in a signalling complex including DCC (the netrin-1 receptor), Nck, FAK and PAK. Trio is also necessary for netrin-1-induced Rac activation in neurons, which can lead to actin remodelling and axon outgrowth. We therefore suggest that Trio is involved in netrin-1 signalling pathway through its ability to activate Rac.
Abstract FR:
Au cours de la différenciation neuronale, les GTPases de la famille Rho contrôlent divers processus dont la migration cellulaire, la dynamique du cône de croissance, et l'extension et le guidage de l'axone. Les Rho GTPases sont activées par des facteurs d'échange (GEFs). Trio est un GEF pour les GTPases Rac et RhoG impliqué dans le guidage axonal chez les invertébrés et dans la croissance neuritique chez les Vertébrés. Au cours de ma thèse, j'ai caractérisé le rôle de Trio dans le développement neuronal. En utilisant des souris knock-out pour le gène trio, j'ai montré que Trio est important pour la croissance des axones de neurones corticaux in vitro. Je me suis intéressée au rôle de Trio dans la réponse à la nétrine-1, un facteur de guidage axonal capable d'induire la croissance de l'axone via l'activation de Rac. Le GEF responsable de l'activation de Rac au cours de la réponse à la nétrine n'était cependant pas identifié. J'ai pu mettre en évidence que Trio est essentiel pour la croissance axonale en réponse à la nétrine-1 dans des neurones corticaux. Nous avons également montré que Trio est impliqué dans la réponse à la nétrine d'explants de neurones commissuraux in vitro, et dans le guidage de ces neurones in vivo. Enfin, je me suis intéressée aux partenaires protéiques de Trio, et nous avons montré que Trio se trouvait dans un complexe comprenant le récepteur à la nétrine, DCC, ainsi que plusieurs protéines de signalisation comme Nck, FAK et PAK. D'un point de vue fonctionnel, nous avons observé que Trio permet l'activation de Rac en réponse à la nétrine dans les neurones, cette activation de Rac pouvant être à l'origine du remodelage du cytosquelette et donc de la croissance axonale. Ces travaux suggèrent donc que Trio soit un membre important de la voie de signalisation en aval de la nétrine-1 au cours du développement du système nerveux.