Abstract FR:

L'adenosine et les neuropeptides vip (vasoactive intestinal polypeptide) et pacap (pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide) presentent un large spectre d'activite biologique. L'action de ces stimulis est relayee via des recepteurs membranaires couples aux proteines g, communement decrits comme modulant l'activite adenylyl-cyclase. Parmi les nombreuses fonctions de ces messagers chimiques, leur role dans la regulation de la proliferation et de la differenciation cellulaires et leur implication dans le developpement commence a etre bien illustre. Les travaux rapportes dans ce memoire decrivent l'implication de ces recepteurs et de leurs voies de signalisation, dans la proliferation et la differenciation de deux modeles cellulaires tumoraux humains: des lignees de neuroblastome (imr-32 et la lignee clonale sh-in, dans lesquelles une action autocrine du vip et/ou du pacap a ete proposee) et des lignees d'adenocarcinome colique a differenciation enterocytaire faible (ht29), moyenne (dld1, sw403) ou importante (caco-2). Les donnees obtenues argumentent les propositions suivantes: le vip et/ou le pacap modulent la proliferation dans toutes les lignees testees: une stimulation est observee dans la lignee shin ou une inhibition dans les lignees coliques. Cette modulation n'impliquant pas necessairement les seconds messagers cycliques ampc et gmpc, mettrait en uvre une combinatoire complexe de recepteurs du vip et du pacap differant par leurs proprietes pharmacologiques et fonctionnelles. Des commutations radicales alterent les niveaux d'expression des neuropeptides et de leurs recepteurs ainsi que la nature des voies de transduction intracellulaire associees, lors de la differenciation cellulaire spontanee ou induite des lignees de neuroblastome et d'adenocarcinome. L'adenosine stimule la proliferation au travers de recepteurs a1 negativement couples a l'adenylyl cyclase ou l'inhibe via des recepteurs a2 positivement couples, dans les lignees d'adenocarcinome. La representativite de ces deux types de recepteurs correle la differenciation cellulaire: une dominance fonctionnelle des recepteurs a1 prevaut dans la lignee ht29, alors qu'une expression equilibree des recepteurs a1 et a2 est observee dans les lignees plus differenciees (caco-2, dld-1 et sw403). La culture a long terme des cellules ht29 en presence d'adenosine deaminase (ada) qui elimine l'influence de l'adenosine extracellulaire, provoque l'emergence de clones differencies presentant un reequilibrage de la balance des recepteurs a1 et a2