Dysfonction myocardique septique : un nouveau rôle pour les effecteurs de l'apoptose
Institution:
Lille 2Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Despite numerous advances in medical treatment, infectious shock also called septic shock is associated with an extremely high mortality rate. Sepsis-induced myocardial dysfunction is greatly associated with a fatal outcome. Most of the sepsis-induced myocardial dysfunction has been attributed to the deleterious effects of mediators released during the inflammatory response. Apoptosis processes are also involved in the pathogenesis of sepsis-induced myocardial dysfunction. The first aim of our study was to characterize both an in vivo and an in vivo model of sepsis-induced myocardial dysfunction. First, in the in vivo model, we checked that NFkB-dependent pathways, which represent a hallmark of the inflammatory response, were activated. In the in vitro model, the use of sphingosine, a pro-apoptotic molecule, unravelled a possible link between apoptotic pathway activation and cardiac cell contractile dysfunction. These results required further studies in order to explain how apoptotic processes may lead to myocardial dysfunction. We showed that mitochondria and apoptotic proteases are rapidly activated. Interestingly, although effector caspases are not associated with terminal nuclear degradation and cell death these proteolytical enzymes lead to sarcomeric destruction and calcium homeostasis alterations. Such modifications are responsible for contractile dysfunction Thus, these new fundamental mechanisms could be useful to develop new therapeutic strategies in the human septic shock.
Abstract FR:
En dépit de l'amélioration des thérapeutiques anti-infectieuses, le choc infectieux ou septique s'accompagne d'une mortalité extrêmement élevée. Dans l'évolution de la maladie, l'apparition d'une dysfonction myocardique est un élément de mauvais pronostic. Celle-ci est habituellement attribuée aux effets délétères des différents médiateurs libérés lors de la réponse inflammatoire. Les processus d'apoptose sont également impliqués dans la physiopathologie de la dysfonction myocardique septique. Dans un premier temps, notre travail a consisté à caractériser in vivo et in vitro un modèle de défaillance myocardique septique. Le modèle in vivo a permis de vérifier l'intensité de la réponse inflammatoire systémique et myocardique par l'étude des voies d'activation cellulaire NFkB dépendantes. Le modèle in vitro a permis d'établir le lien fonctionnel entre l'activation du processus apoptotique induit par des molécules pro-apoptotiques telles que la sphingosine et l'apparition d'une anomalie contractile de la cellule cardiaque. Ces résultats nous ont conduits à démontrer par quels mécanismes le processus apoptotique pouvait altérer la fonction contractile. Nos travaux ont montré que les processus enzymatiques et mitochondriaux d'apoptose sont rapidement activés mais que l'activation des caspases effectrices, enzymes protéolytiques, ne conduit pas à la dégradation nucléaire terminale et à la mort cellulaire. En revanche, les caspases effectrices, à l'origine d'une désorganisation des sarcomères et d'une perturbation de l'homéostasie calcique, sont directement responsables de la défaillance cardiaque. Ainsi, les connaissances fondamentales acquises au cours de ce travail de thèse seront directement valorisables par la mise au point de nouvelles stratégies thérapeutiques du choc septique humain.