Thérapies impliquant la voie de TRAIL dans les tumeurs osseuses pédiatriques : mécanismes de résistance et approches précliniques pour une (re-)sensibilisation
Institution:
NantesDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
Osteosarcoma (OS) and Ewing's sarcoma (EWS) are the two most common pediatric bone tumors. Despite therapeutic advances, in the case of a metastatic tumor or a resistant to chemotherapy, the survival rate at five years is 20%. Pro-apoptotic cytokine TNF-Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) can selectively kill tumor cells and could be a new therapeutic approach for these high-risk patients. However, the study of many cell lines and several xenograft models in nude mice for TRAIL sensitivity, showed the existence of resistance phenomena to the TRAIL pro-apoptotic pathway, but also the ability of tumor cells to favor a second TRAIL signaling pathway, inducing survival and proliferation. The aim of our study is to identify molecular mechanisms involved in TRAIL resistance in these diseases, to offer sensitization strategies, with in vitro and in vivo approaches. Our sensitization strategies are based on two hypothesis: 1) the negative role of bone tumor microenvironment on TRAIL sensitivity, with the use of potentially sensitizing molecules targeting the microenvironment (chemotherapy agents, bisphosphonates. . . ). 2) The use of new activation tools of TRAIL pathway, with greater ability to induce surface receptors clusterization, thus promoting the proapoptotic pathway.
Abstract FR:
L'ostéosarcome (OS) et le sarcome d'Ewing (SE) sont les deux tumeurs osseuses pédiatriques les plus fréquentes. Malgré des avancées thérapeutiques, dans le cas d'une tumeur métastatique ou résistante à la chimiothérapie, le taux de survie à cinq ans est de 20%. Les propriétés de mort sélective des cellules tumorales par la cytokine pro-apoptotique TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand (TRAIL) permettent d'envisager une nouvelle approche thérapeutique pour ces patients à haut risque. Néanmoins, l'étude de la sensibilité à TRAIL de nombreuses lignées cellulaires et de plusieurs modèles de xénogreffe chez la souris Nude, a montré l'existence de phénomènes de résistance à la voie pro apoptotique de TRAIL, mais aussi la capacité des cellules tumorales à privilégier une deuxième voie de signalisation de TRAIL, induisant survie et prolifération. L'objectif de notre étude est d'identifier les mécanismes moléculaires mis en jeu dans la résistance à TRAIL pour ces pathologies afin de proposer des stratégies de sensibilisation par des approches in vitro et in vivo. Nos stratégies de sensibilisation s'appuient sur deux hypothèses : 1) le rôle globalement négatif du microenvironnement osseux sur la sensibilité à TRAIL, avec l'utilisation de molécules ciblant le microenvironnement potentiellement sensibilisantes (agents de chimiothérapie, bisphosphonates,…). 2) L'utilisation de nouveaux outils d'activation de la voie de TRAIL, dotés d'une plus grande capacité à induire la « clusterisation » des récepteurs de surface, favorisant ainsi la voie proapoptotique.