Synthèse de précurseurs de nucléosides fluorés par voie carbanionique ou radicalaire
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Abstract EN:
The introduction of fluorine atoms on an organic compound modifies its physical, chemical and biological properties. During this work, we were interested in the synthesis of various fluorinated nucleosides analogues, by using the carbanionic chemistry or the free radical chemistry. First, the preparation of 2’-fluoronucleosides precursors was realised from methyl 2-fluoro-2-phenylsulfanylacetate. This compound was easily obtained in the laboratory by nucleophilic fluorination. The reaction between the corresponding fluorinated sulphone and the (R)-glyceraldehyde derivative affords a new 2’-fluorolactone with a phenylsulphone group. This key compound was a precursor of 2’-fluoronucleosides analogues and allowed us to obtain the already known fluorobutenolide (used to synthesize 2’F-d4T and F-ddA). Furthermore, the synthesis of a 2-fluorothiolactone was carried out in three steps from the ethyl ethoxythiocarbonylsulfanylfluoroacetate. The preparation of this fluoroxanthate was reported for the first time. Otherwise, the functionalisation of the thiolactone was studied in order to access to fluorinated thionucleosides analogues in 2’ position. Finally, the synthesis of new 2’-modified nucleosides by a fluorinated chain was described in two steps. The strategy was based on the group transfer reaction using xanthates and 2,3-dihydrofuran derivatives, followed by the displacement of the xanthate function by a silylated base
Abstract FR:
L’introduction d’atomes de fluor sur une molécule organique modifie ses propriétés physiques, chimiques et biologiques. Au cours de ce travail, nous nous sommes intéressés à la synthèse de différents analogues fluorés de nucléosides, par voie carbanionique ou radicalaire. Tout d’abord, la préparation de précurseurs de 2’-fluoronucléosides a été réalisée à partir du 2-fluoro-2-phénylsulfanylacétate de méthyle, ce dernier étant facilement obtenu au laboratoire par fluoration nucléophile. La réaction de la sulfone fluorée correspondante avec un dérivé du (R)-glycéraldéhyde conduit à une nouvelle 2’-fluorolactone possédant un groupe phénylsulfone. Cet intermédiaire clé est un précurseur d’analogues de 2’-fluoronucléosides et nous a également permis d’obtenir un fluorobuténolide déjà connu et utilisé pour synthétiser le 2’F-d4T et le F-ddA. Parallèlement, la synthèse d’une 2’-fluorothiolactone a été effectuée en trois étapes à partir de l’éthoxythiocarbonylsulfanylfluoroacétate d’éthyle. La préparation de ce fluoroxanthate a été reportée pour la première fois. Par ailleurs, la fonctionnalisation de la thiolactone a été étudiée afin d’accéder à des analogues de thionucléosides fluorés en 2’. Enfin, la synthèse de nouveaux nucléosides modifiés en 2’ par une chaîne fluorée a été décrite en deux étapes. La stratégie est basée sur la réaction de transfert de groupes utilisant les xanthates avec des dérivés du 2,3-dihydrofurane, suivie du déplacement de la fonction xanthate par une base silylée