Développement de systèmes moléculaires programmés pour le ciblage thérapeutique du microenvironnement tumoral
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Abstract EN:
Cancer chemotherapy is limited by the lack of selectivity of cytotoxic agents against tumor cells, causing severe side effects and treatment stop. The development of new anticancer drugs more selective against tumor represent a major challenge for the treatment of cancer. Within this framework, our team participated in the development of several prodrugs targeting different characteristics of cancerous cells. Among them, the targeting of the tumor microenvironment led to the development of a glucuronylated prodrug of MMAE able to bind covalently with plasmatic albumin directly in the bloodstream, allowing the increase of its concentration at the tumor site. In vivo biological evaluation of this compound against several tumor types has shown encouraging results. To improve the therapeutic efficacy of this approach, we have designed a new glucuronylated prodrug, able to bind covalently with the plasmatic albumin, containing three MMAE molecules. In vitro and in vivo evaluations shows an increase of the therapeutic efficacy as a result of the increased drug loading, without inducing noticeable side effects. Next, we studied two others maleimide moiety, responsible of the albumin binding of the trimeric MMAE prodrug. Such modification led to an increase of the maximal tolerated dose without affecting their therapeutic efficacy.The exploitation of cancer-associated glycosidases overexpression was extended to the targeting of β-N-acetylglucosaminidase, leading to the development of the first N-acetylglucosaminylated MMAE prodrug able to bind covalently with plasmatic albumin. In vivo evaluation of this prodrug shown remarkable anticancer efficacy in mice.Finally, a trimeric cyclodextrin molecular platform, intended for the non-covalent vectorization of doxorubicin was also studied. The cyclodextrin platform contains a maleimide moiety, able to bind in situ with plasmatic albumin, leading to an artificial increase of its binding ability. This property was exploited in vivo, increasing the therapeutic efficacy of doxorubicine during a chemotherapeutic protocol.
Abstract FR:
L’efficacité des chimiothérapies anticancéreuses est limitée par le manque de sélectivité des molécules utilisées cliniquement envers les cellules tumorales, provoquant de lourds effets secondaires et conduisant souvent à l’arrêt prématuré du traitement. Le développement de nouveaux médicaments anticancéreux plus sélectifs des tumeurs représente donc un intérêt majeur pour la lutte contre le cancer. Dans cette optique, notre équipe a participé au développement de nombreux vecteurs ciblant différentes caractéristiques des cellules cancéreuses. Parmi ces approches, le ciblage des spécificités du microenvironnement tumoral à conduit à la conception d’un vecteur glucuronylé de la MMAE capable de se lier de manière covalente à l’albumine plasmatique, directement dans le flux sanguin, permettant d’accroitre sa concentration au niveau de la tumeur. L’évaluation de de composé à produit des résultats très encourageants in vivo sur différents types de tumeurs solides. Afin d’augmenter l’efficacité thérapeutique de cette stratégie de vectorisation, nous avons conçu un nouveau vecteur glucuronylé, capable de se lier avec l’albumine plasmatique, comportant trois molécules de MMAE. Son évaluation in vitro et in vivo a permis de démontrer que l‘augmentation de la quantité d’agent cytotoxique véhiculé par la protéine conduit à une efficacité anticancéreuse accrue, sans provoquer l’apparition d’effets secondaires. Par la suite, l’étude de deux autres groupement maléimides, permettant la ligation avec l’albumine plasmatique du vecteur trimérique de la MMAE, a permis d’augmenter la dose maximale tolérée de ce type de vecteur, sans diminution significative de l’efficacité thérapeutique.L’exploitation des glycosidases surexprimées dans les cas de cancers a ensuite été étendue au ciblage de la β-N-acétylglucosaminidase, conduisant au développement du premier vecteur N-acétylglucosaminylé de la MMAE capable de se lier à l’albumine plasmatique. Ce dernier a été évalué in vivo et a conduit à une activité anticancéreuse remarquable chez la souris.Enfin, une plateforme moléculaire trimérique de cyclodextrine, destiné à la vectorisation de la doxorubicine de manière non covalente a été développée. Ce trimère de cyclodextrine comporte un groupement maléimide capable de réagir in situ avec l’albumine plasmatique, permettant d’augmenter artificiellement la capacité de transport de la protéine. Cette propriété a été exploitée in vivo, conduisant à l’augmentation de l’efficacité anticancéreuse de la doxorubicine lors d’un protocole chimiothérapeutique.