thesis

Etude de la réaction de Julia modifiée pour la synthèse de fluoroalkylidènes et applications à la préparation de précurseurs de biomolécules

Defense date:

Jan. 1, 2013

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Institution:

Caen

Disciplines:

Chemistry

Authors:

Directors:

Abstract EN:

It is well known that fluoroalkenes, and in particular, fluoroalkylidenes are excellent amide or enol ether mimics. The introduction of the fluoroalkene moiety into biological active compound allows the modification of their biological properties (metabolisation, half life-time). In 2002, our group reported the first one-step synthesis of fluoroalkylidenes from fluoroalkylsulfones and carbonyl compounds. However, the main limitation of this approach is the availability of functionalized fluorosulfones. The main work of this PhD thesis is focused on the synthesis of functionalized sulfones to develop straightforward synthesis of peptide isosters and modified sugars. The study of the synthesis of -deficient fluorosulfones in two steps is reported, including an alkylation reaction using the Mitsunobu conditions, followed by a Krapcho decarboxylation reaction. These sulfones were then involved in the synthesis of biomolecules. An original approach for the synthesis of tri- and tetra-substituted alkenes is presented, based on the reduction of ketosulfones. By this way terminal di- and monofluoroalkenes are prepared trough a Smiles rearrangement. A particular attention was focus on the mechanism involved in the modified Julia reaction, in order to rational the formation of the alkenes Z and E. The role of the aromatic ring of the sulfones was studied, and a better understanding of the observed selectivity was achieved with the Felkin-Ahn model.

Abstract FR:

Il est connu que les fluoroalcènes, et en particulier les fluoroalkylidènes, sont d'excellents mimes de liaisons amides, ou d'éther d'énols. L'incorporation de ce motif au sein d'un composé bioactif permet d'en modifier ses propriétés (stabilité métabolique, perturbation de la métabolisation). En 2002, le laboratoire a reporté la première synthèse de fluoroalkylidènes en une seule étape à partir de fluoroalkylsulfones et de dérivés carbonylés. Cette approche étant limitée par la disponibilité des fluoroalkylsulfones, ce travail de thèse est consacré à l'étude de la synthèse de sulfones fonctionnalisées, en vue de développer des synthèses convergentes d'isostères de peptides et de glycals. La mise au point d'une méthode de préparation de sulfones fluorées -déficitaires en deux étapes est reportée via une réaction d'alkylation dans les conditions de Mitsunobu et une réaction de décarboxylation de Krapcho. Ces sulfones sont utilisées pour la préparation d'analogues de biomolécules. Il est également proposé une approche originale pour la synthèse de fluoroalcènes tri- et tetra-substitués, basés sur la réduction de cétosulfones fluorées. Dans ce cas des monofluoroalcènes difluoroalcènes vinyliques ont pu être via un réarrangement de Smiles. Une attention particulière a été portée sur le mécanisme de la réaction de Julia modifiée de manière à rationnaliser la formation des alcènes isomères Z et E. L'influence de la nature du noyau aromatique de la sulfone a été étudié, et l'emploi du modèle de Felkin-Ahn a permis une meilleure compréhension de la sélectivité observée.