Développement de traceurs fluorescents dérivés de l’ifenprodil pour l’étude des récepteurs NMDA NR2B par imagerie optique. Radiofluoration de sultones pour le marquage au fluor-18 de macromolécules utilisables en tomographie par émission de positons
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Abstract EN:
Chemical tools for optical imaging and/or positron emission tomography were developed. In a first part, fluorescent probes of NMDA NR2B receptors involved in neurodegenerative diseases, were targeting by dye conjugaison to ifenprodil (from the 4-hydroxyphenylethanolamine class of potent NR2B antagonists) derivatives. Several derivatives were prepared by conversion of ethanolamines into ethyldiamines by mesylation followed by a nucleophilic substitution with an appropriate amine, as well as by lithiation or copper-catalysed coupling with various amines, diamines, aminoalcools or imines, of bromo or iodo analogues of ifenprodil to afford the corresponding anilines, anilides, benzylic alcohols or benzylamines. 4-Hydroxyphenylethyldiamine derivatives displayed affinities toward NR2 receptors closed to that of ifenprodil (determined by a functional test of calcium influx inhibition) and were conjugated to fluorophore (dansyl or sulfocyanine). In vitro evaluation, confocal microscopy and in vivo imaging showed a low specificity of the resulting tracers for the NR2B receptors. In a second part, a new methodology of radiofluorination of functionalized propane and butane sultones into [18F]-fluorosulfonates, applicable to the radiolabeling of macromolecules and sulfofluorophores, was studied. This reaction was carried out using [18F]-potassium fluoride in acetonitrile at 50 or 110 °C for 2 min with radiochemical yields ranging from 60 to 90%.
Abstract FR:
Les recherches entreprises ont concerné le développement d’outils chimiques pour l’imagerie optique et/ou la tomographie par émission de positons. Tout d’abord, la synthèse de traceurs fluorescents des récepteurs NMDA de sous-type NR2B impliqués dans les maladies neurodégénératives, a été étudiée par conjugaison d’un fluorophore à des dérivés originaux de l’ifenprodil, l’antagoniste NR2B de référence de structure 4-hydroxyphényléthanolamine. Plusieurs dérivés ont été préparés, les réactions clés étant d’une part, la conversion d’éthanolamines en éthyldiamines par mésylation suivie d’une substitution avec une diamine appropriée, et d’autre part, la transformation des analogues bromés ou iodés de l’ifenprodil en les anilines, anilides, alcools benzyliques ou benzylamines correspondants par lithiation ou couplage, catalysé par le cuivre, avec des amines, diamines, aminoalcools ou imines. Les dérivés 4-hydroxyphénylethyldiamines ont conservé des affinités pour les récepteurs NR2B voisines de celle de l’ifenprodil (déterminées par un test fonctionnel d’inhibition du flux de calcium) et ont été greffés au fluorophore (dansyl ou sulfocyanine). Les résultats d’évaluation in vitro, de microscopie confocale et d’imagerie in vivo ont montré une faible spécificité des traceurs obtenus pour les récepteurs NR2B. Ensuite, une nouvelle méthodologie de radiofluoration de butane ou propane sultones fonctionnalisées en [18F]-fluorosulfonates, applicable au radiomarquage de macromolécules et de sulfofluorophores, a été développée. Cette réaction a été réalisée avec le [18F]-fluorure de potassium dans l’acétonitrile à 50 ou 110 °C pendant 2 min avec des rendements radiochimiques de 60 à 90%.