Rôle de la compartimentation subcellulaire des tyrosine kinases Src dans la signalisation induite par le PDGF
Institution:
Montpellier 2Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
During the course of my work, I focused on the study of Src kinases regulation in PDGF-induced signaling. Firstly, we show that PDGF uses two distinct pools of Src kinases for mitogenesis and cystoskeleton rearrangement: the first one localized in caveolae is involved in DNA synthesis and the second one localized outside these structures induces dorsal ruffles formation. Secondly, our data identify a new mechanism for Src mitogenic regulation involving the transmembrane adaptor protein CBP/PAG. By modulating ganglioside GM1 membrane level, CBP/PAG displaces PDGF receptor from caveolae which prevents Src activation and mitogenic signaling. In addition, CBP/PAG-induced GM1 accumulation depends on the Neu3 sialidase, an enzyme of gangliosides metabolism. In conclusion, this work provides strong evidence that spatial regulation of Src kinases is an important feauture of signaling specificity and report a novel regulatory mechanism of Src mitogenic function by CBP/PAG
Abstract FR:
Mon travail de thèse a consisté en l'étude de la régulation spatiale des tyrosine kinases Src dans la signalisation induite par le PDGF. J'ai montré que deux populations de Src étaient impliquées dans deux réponses cellulaires distinctes : la première localisée dans les caveolae est impliquée dans la synthèse d'ADN et la seconde située en dehors de ces structures induit la formation des ruffles dorsaux d'actine. Ce travail a également révelé une nouvelle fonction de la protéine adaptatrice transmembranaire CBP/PAG. En modulant le taux membranaire du ganglioside GM1, CBP/PAG affecte la localisation du récepteur du PDGF dans les caveolae inhibant ainsi son association avec Src. Cette nouvelle fonction est dépendante de l'enzyme sialidase Neu3 qui permet la synthèse du GM1 dans les caveolae. Ce travail met en évidence le rôle crucial de la compartimentation subcellulaire des kinases Src dans la régulation de leur fonction et un nouveau mécanisme de régulation de la voie Src mitogénique via CBP/PAG