Abstract FR:

Ets-1 est un facteur de transcription impliqué dans différents processus physiologiques (développement, hématopoièse, angiogenèse) et pathologiques (polyarthrite rhumatoïde, cancers). Deux isoformes de la protéine Ets-1 sont décrites chez l'homme: l'isoforme majoritaire de pleine longueur Ets-1 p51 et l'isoforme Ets-1 p42, codée par le variant d'épissage alternatif, ets-1ΔVII. Ces deux isoformes se fixent à l'ADN selon des mécanismes différents. Ets-1 p51, contrairement à Ets-1 p42, est auto-inhibée pour sa liaison à l'ADN en raison de l'existence de deux domaines inhibiteurs situés de part et d'autre du domaine de liaison à l'ADN. Par conséquent, Ets-1 p51 présente une faible affinité de liaison pour ses sites consensus (EBS) présents dans ses promoteurs cibles. Néanmoins, l'interaction avec des partenaires protéiques permet la levée de l'auto-inhibition d'Ets-1 p51 et son recrutement au niveau d'EBS adjacents aux sites de liaison des interactants comme décrit dans le promoteur de la collagénase-1. De plus, Ets-1 p51 peut s'affranchir de ses partenaires et lever son auto-inhibition grâce à un mécanisme de fixation coopérative au niveau des EBS organisés en palindrome comme décrit dans le promoteur de la stromélysine-1. Au cours de ma Thèse, nous avons montré, d'une part, qu'Ets-1 p51 régule le promoteur du gène suppresseur de tumeur p53 au niveau d'EBS en palindrome via ce même mécanisme de liaison coopérative. D'autre part, nous avons identifié et caractérisé une nouvelle isoforme d'Ets-1, dénommée Ets-1 p27, codée par un nouveau variant d'épissage alternatif. Ets-1 p27 se fixe à l'ADN selon le même mécanisme qu'Ets-1 p51 et représente le premier dominant négatif naturel décrit à ce jour pour cette isoforme. Enfin, nous avons mis au point un système procaryote de production de protéines biotinylées efficace afin d'étudier l'interaction d'Ets-1 avec ses partenaires protéiques