Abstract FR:

Dans le but d'ameliorer les proprietes pharmacologiques des oligonucleotides antisens, une nouvelle generation d'oligonucleotides modifies, portant des groupements enzymolabiles de type sate (s-acyl-2-thioethyle) fixes de facon covalente et transitoire sur les liens internucleosidiques, a ete envisagee. Cette these est une contribution au developpement de la synthese chimique de ces prodrogues d'oligonucleotides. Ces composes etant sensibles a toute attaque basique et/ou nucleophile, leur synthese automatisee requiere de repenser entierement la strategie classique existante, notamment en terme de protection des fonctions amines exocycliques des nucleobases. Un groupement protecteur satisfaisant aux exigences de la synthese de prooligonucleotides doit s'enlever dans des conditions compatibles avec le maintien des groupements enzymolabiles sur les phosphates internucleosidiques, doit etre stable lors du cycle d'elongation de l'oligonucleotide sur support solide et doit s'eliminer quantitativement en fin de synthese. Nous avons ainsi evalue plusieurs types de protections. Les groupements protecteurs sulfenyles : le 2-nitrophenylsulfenyle (nps) et le tritylsulfenyle (trs) ne satisfont pas a la seconde de ces exigences. Le groupement pent-4-enoyle (pnt) presente des difficultes d'enlevement. Toutefois, l'utilisation inedite de groupements protecteurs photolabiles : le 6-nitroveratryloxycarbonyle (nvoc) et le 2,2-di-(2-nitrophenyl)ethoxycarbonyle (dinpeoc), nous a permis de synthetiser les premiers prooligonucleotides heteropolymeres sate comprenant les quatre bases naturelles de l'adn.