Abstract FR:

Les kallicreines sont des proteases a serine responsables de la liberation de peptides vasoactifs : les kinines (bradykinine et kallidine) par hydrolyse des kininogenes lors des phenomenes inflammatoires. Depuis une dizaine d'annees, la generation des kinines par les kallicreines est consideree comme cruciale dans les maladies inflammatoires. Ainsi un certain nombre d'antagonistes des recepteurs des kinines sont actuellement en developpement. En revanche, la strategie visant a empecher la formation des kinines reste peu etudiee. Ainsi, a partir de la sequence des substrats naturels de ces proteases (les kininogenes) nous avons synthetise des molecules de petites tailles et de nature non peptidiques. Pour cela nous avons utilise un motif contraint non peptidique (une benzothiazepinone) remplacant le dipeptide pro-phe present dans la sequence c-terminale des kinines. L'introduction de divers groupements chimiques de part et d'autre de ce motif nous a permis d'obtenir une molecule tete de serie. Apres avoir mis au point les tests pharmacologiques permettant l'evaluation de l'activite inhibitrice des molecules synthetisees, nous avons realise une etude de relation structure activite a partir de notre tete de serie et obtenu des inhibiteurs des kallicreines plasmatique et tissulaire humaines dont les activites sont inferieures au micromolaire. Ces composes sont en majorite selectifs de la kallicreine plasmatique. Une etude par modelisation moleculaire a egalement ete realisee sur deux molecules presentant une forte homologie de sequence mais ayant une activite inhibitrice tres differente sur la kallicreine tissulaire. Cette etude nous a permis d'envisager un certain nombre de modifications pour ameliorer l'activite inhibitrice de nos inhibiteurs.