Modulation de l'agrégation des protéines à expansion de polyglutamine
Institution:
Paris 6Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Huntington’s disease (HD) is caused by a polyglutamine expansion in the huntingtin protein. This mutation confers new properties on this protein, including the ability to form aggregates and to produce a selective degeneration of striatal neurons, despite a ubiquitous expression of mutated huntingtin. However, the molecular mechanisms controlling polyglutamine aggregation are largely unhnown and the link between aggregation and toxicity is still a matter of debate. The aim of this work was to study the modulation of polyQ aggregation. We first showed that polyQ aggregation depends dramatically on cellular environment (Rousseau et al. , 2004), and suggests the existence of compartement-specific cofactors modulating polyQ aggregation. In yeast, the molecular chaperone Hsp104 is essential for polyQ aggregation. Because no mammalian analogue of HSP104 have been identified so far and in light of our recent findings, we have elaborated a genetic screen in the yeast Saccharomyces cerevisiae aiming to isolate mammalian analogues of HSP104. Then, we have studied the role of the proline-rich region neighbouring the polyQ stretch on polyQ aggregation. Thus, our data strongly support that the proline-rich region has a strong influence on the shape and the number of polyQ aggregates according to the presence or the absence of Hsp104 and unmasks toxic properties according to the cellular context (Dehay et al. , 2006). Our results highlight a key role of the proline-rich region as a cis-acting modulator of huntingtin aggregates toxicity and offer a better understanding of polyQ aggregation and toxicity.
Abstract FR:
La maladie de Huntington (MH) résulte d’une expansion de glutamines dans la protéine huntingtine. Cette mutation lui confère de nouvelles propriétés, dont celle de s’agréger et de produire une neurodégénérescence, qui malgré l’expression ubiquitaire de la huntingtine mutée, est spécifique du striatum. Cependant, les mécanismes moléculaires à l’origine de l’agrégation polyQ sont inconnus et le lien entre agrégation et toxicité reste largement débattu. L’objectif de ce travail a consisté à étudier la modulation de l’agrégation des protéines à expansion de polyglutamine. Nous avons démontré premièrement que l’agrégation des protéines à expansion polyQ est modulée de manière dramatique par l’environnement cellulaire (Rousseau et al. , 2004), ce qui suggère l’existence de facteurs cellulaires modulant l’agrégation des polyQ dans les différents compartiments cellulaires. Chez la levure, la protéine HSP104 est le seul facteur connu dont la présence est indispensable à l’agrégation polyQ. Bien qu’à ce jour aucun orthologue ne soit identifié chez les eucaryotes supérieurs, nous avons développé un crible génétique chez la levure afin d’isoler des analogues fonctionnels de la protéine Hsp104. Nous avons ensuite étudié le rôle de la région polyproline de la huntingtine, adjacente à la région polyQ, dans la modulation de l’agrégation polyQ. J’ai pu montrer que la région riche en prolines influence le nombre et la morphologie des agrégats selon la présence ou l’absence d’Hsp104 et démasque des propriétés toxiques de la protéine selon le contexte cellulaire (Dehay et al. , 2006). Ces travaux mettent en évidence un rôle clé de la région riche en prolines comme modulateur en cis de la toxicité des agrégats de huntingtine et permettent d’améliorer la compréhension de la formation et la toxicité des agrégats.