Abstract FR:

La these est consacree a la synthese d'analogues peptidiques et pseudopeptidiques de la bradykinine ; l'evaluation pharmacologique des composes synthetises a ete realisee principalement in vitro. Nous nous sommes interesses, dans un premier temps, a l'elaboration d'une sonde radiomarquee selective des recepteurs b#1 de la bradykinine, utile a l'etude pharmacologique et la caracterisation de ces recepteurs, ainsi que dans une strategie de criblage a haut debit de drogues selectives de ces recepteurs. Dans une deuxieme partie, le travail a ete consacre a la synthese d'analogues de la bradykinine derives de l'antagoniste puissant hoe 140 (h-d-arg-arg-pro-hyp-gly-thi-ser-d-tic-oic-arg-oh), analogues prepares d'apres le principe de dimerisation. Cette strategie nous a mene a un dimere interessant, le dimere du tetrapeptide c-terminal du hoe 140, presentant une liaison significative au niveau des recepteurs b#2 humain. Une etude de relation structure-activite sur ce compose antagoniste, realisee au niveau du bras de dimerisation, a permis d'ameliorer la liaison aux recepteurs b#2 en donnant un compose 100 fois plus affin (61 nm) et presentant une activite antagoniste b#2 sur la veine ombilicale humaine. La troisieme partie concerne la preparation d'analogues du hoe 140 comportant un mine contraint de dipeptide en remplacement des residus d-tic-oic. Differents mimes ont ete introduits, l'un d'entre eux a conduit a l'obtention d'un agoniste puissant et selectif des recepteurs b#2. Dans la quatrieme partie, des modifications de sequence ont ete envisagees sur l'agoniste puissant precedemment obtenu, en particulier au niveau des extremites n et c-terminales. Elles ont notamment permis d'obtenir un compose se liant de maniere equipotente aux recepteurs b#1 et b#2. Enfin, le travail a ete complete par une etude de modelisation moleculaire ayant pour objectif la determination de la conformation active de la bradykinine au niveau des recepteurs b#2.