Nouveaux motifs peptidiques de reconnaissance des néo-vaisseaux : synthèse et évaluation pour le diagnostic et la thérapie des cancers
Institution:
Montpellier 2Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
AVb3 integrins are overexpressed in neocapillaries and in some tumor cells of various origins and are involved in tumor angiogenesis. Currently, the cyclic pentacyclopeptide c[RGDf(NMe)V] termed Cilengitide (EMD121974), is used in different clinical trials as an antiangiogenic agent. Numerous laboratories are using this peptide as a targeting moiety for αVβ3 receptors because of its high affinity. The cyclic c[RGDfE] derivative is however preferred since it can be coupled through its E residue side chain to different kind of molecules such as drugs, fluorescent agents… Herein, we describe a novel tetracyclopeptide c[RGDK] closed through an urea bond easily functionable with drugs or fluorescent probes. This peptide shows an higher affinity than the c[RGDfE] for aVb3 receptors. Moreover, we have demonstrated that it is internalize into aVb3 expressing cells and can serve for the vectorization of various molecules. Finally, we showed that c[RGDK] can inhibit the formation of breast metastasis in C57Bl6 mice
Abstract FR:
Pour se développer une tumeur doit se constituer un réseau de vaisseaux sanguins capables d'apporter des nutriments et de l'oxygène, c'est ce que l'on appelle la néo-angiogénèse. Agir sur la néo-angiogenèse tumorale constitue une stratégie de choix pour limiter le développement de la tumeur et prévenir la formation de métastases. Les néo-vaisseaux tumoraux sur-expriment l'intégrine αVβ3, présente également sur de nombreuses lignées tumorales humaines. Ce récepteur constitue une cible majeure pour des agents anti-angiogéniques. Comme plus de la moitié des récepteurs de la famille intégrine, αVβ3 va reconnaître la séquence tripeptidique RGD (Arg-Gly-Asp). L'utilisation de vecteurs synthétiques présentant le motif de ciblage RGD dans une conformation contrainte et véhiculant des agents thérapeutiques est aujourd'hui exploitée pour cibler spécifiquement les zones de néo-angiogénèse et concentrer l'action de la drogue vectorisée dans la tumeur. Dans ce contexte, nous avons consacré nos travaux à la conception de nouveaux motifs peptidiques RGD dirigés spécifiquement contre l'intégrine αVβ3 et capables de véhiculer divers agents effecteurs dans un but diagnostique ou thérapeutique. La première partie de nos travaux a été consacrée à la synthèse de nouveaux tétrapeptides cycliques de séquence RGDK cyclisés par l'intermédiaire d'un lien urée. Puis à l'évaluation biologique in vitro de leurs affinités pour le récepteur aVb3. Cela nous a permis de mettre en évidence le peptide c[RGDK] plus affin pour cette intégrine que le peptide de référence c[RGDfE]. Dans la deuxième partie de nos travaux nous avons montré que le peptide c[RGDK] était internalisé via l'intégrine aVb3. De plus, des études in vivo ont prouvé sont effet anti-angiogénique. Il est capable d'inhiber le développement de métastases pulmonaires chez la souris