Régulation de l'expression du gène Sox9 au cours de la différenciation testiculaire chez les mammifères : rôle de la prostaglandine D2 et du facteur stéroïdogénique SF1
Institution:
Montpellier 1Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
In mammals testis differentiation is under the control of the SOX9 transcription factor. This gene and its product are regulated at two levels : -At a transcriptionnal level, Sox9 mRNA expression is upregulated in male gonad by the testis determining factor SRY. -At a post-translational level, SOX9 protein is retained in the cytoplasm in female gonad whereas it is translocated in the nucleus of Sertoli cells in male embryonic gonad. PGD2 leads to nuclear translocation of SOX9 in differentiating Sertoli cells. During my thesis, we analysed different mice stains, in order to understand the genetic relationships between the L-Pgds/PGD2 pathway and the Sox9 gene. My work as shown that the PGD2 pathway, independently of FGF9, amplifies SOX9 activity in Sertoli cells in embryonic male gonad. Moreover, we analysed four new SF1 mutations found in patients with DSD and studied their ability to activate the regulatory sequence of the Sox9 gene. Our results show that these mutations could be the cause of DSD in these patients because of failure of SF1 to activate properly TES Sox9 enhancer
Abstract FR:
Chez les mammifères, la différenciation testiculaire est sous le contrôle du facteur de transcription SOX9. Ce gène et son produit sont régulés à deux niveaux : -Au niveau transcriptionnel où le niveau d'expression de l'ARNm Sox9 est augmenté dans la gonade mâle par le déterminant testiculaire SRY. -Au niveau post-traductionnel où la protèine SOX9 est séquestrée dans le cytoplasme des cellules de la gonade femelle alors qu'elle est transloquée dans le noyau des cellules de Sertoli dans la gonade embryonnaire mâle. La PGD2 induit la translocation nucléaire de SOX9 dans les cellules de Sertoli en différenciation. Le sujet de ma thèse a été, grâce à l'utilisation de différentes lignées murines, de comprendre au niveau génétique les relations entre la voie L-Pgds/PGD2 et le gène Sox9. Ainsi mon travail a permis de montrer que la voie PGD2 participait à une boucle d'amplification de l'activité de SOX9 durant la détermination testiculaire, et cela indépendamment de la voie FGF9. Par ailleurs, nous avons analysé quatre nouvelles mutations de SF1 identifiées chez des patients atteints de dysgénésies gonadiques et étudié leur capacité à activer la séquence régulatrice du gène SOX9. Notre étude a permis de montrer que ces mutations pourraient être responsables des pathologies observées en raison de leur incapacité à activer normalement l'enhancer TES de Sox9 en synergie avec SRY