Détermination des fonctions in vivo d'E4F1 au cours de la tumorigenèse : e4f1 : un facteur essentiel à la survie des cellules transformées
Institution:
Montpellier 2Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
E4F1 was originally discovered more than 20 years ago as an ubiquitously expressed cellular transcription factor regulated by the viral oncoprotein E1A during adenoviral infection. Although E4F1 functions have been poorly investigated until recently, several observations indicate that E4F1 plays important roles in the proliferation/survival balance of somatic, stem and cancer cells through its implication in essential oncogenic pathways including the p53 and Rb pathways. Our recent studies have shown that E4F1 is also a novel and atypical E3-ligase for p53 that modulates its effector functions. To address the importance of E4F1 in tumorigenesis, in particular in tumors harboring deregulation of the p53 and Rb pathways, I develop a genetically engineered mouse model to induce hematopoietic tumors, which harbour Ink4a/ARF locus inactivation and the E4F1 conditional KO allele. The E4F1 inactivation induces a rapid tumor regression and increases animal lifespan. Furthermore, in vitro analyses of primary cells from these tumors indicate that inactivation of E4F1 induces massive cell death through autophagy induced by an accumulation of ROS, in a p53-independent manner. E4F1 seems not to be essential for survival in normal cells, suggesting that E4F1 could become an interesting therapeutic target in cancer treatment
Abstract FR:
Le facteur de transcription E4F1 fût initialement identifié comme une cible cellulaire de l'oncoprotéine adénovirale E1A. E4F1 interagit directement avec les suppresseurs de tumeurs INK4a/ARF, p53, Rb, RASSF1A, et plusieurs oncoprotéines virales (HBX, GAM1, E1A) et cellulaires (Bmi1). Récemment, le laboratoire a montré que la protéine E4F1 possède également une activité ubiquitine E3 ligase atypique dirigée contre le facteur de transcription p53. L'ensemble de ces travaux suggèrent qu'E4F1 régule et/ou est régulé par plusieurs voies de signalisation fréquemment altérées au cours de l'oncogenèse. Pour évaluer le rôle d'E4F1 dans le développement de tumeurs hématopoïétiques chez la souris, indépendamment des voies Rb et p53, j'ai développé un modèle animal original basé sur l'inactivation conditionnelle du gène E4F1 dans des tumeurs hématopoïétiques issues du compartiment monocytes/macrophages (sarcomes histiocytaires) et induites par l'inactivation du suppresseur de tumeurs Ink4a/ARF. L'inactivation in vivo du gène E4F1 dans ces tumeurs induit leur régression rapide et quasi-complète et permet d'augmenter la survie moyenne des animaux sans altérer significativement la survie des cellules normales du système hématopoïétique de l'animal. A travers une étude in vitro de cellules tumorales primaires issues de ces tumeurs, j'ai pu montrer que l'inactivation d'E4F1 cause une mort cellulaire massive par autophagie induite par une accumulation de ROS qui est indépendante de p53. Ces travaux montrent qu'E4F1 est important pour le développement tumoral in vivo, notamment en régulant la balance redox dans les cellules cancéreuses. E4F1 semble donc essentiel à la survie des cellules cancéreuses sans affecter les cellules « normales », ce qui le place au centre d'un mécanisme de survie atypique qui pourrait constituer une cible idéale pour des thérapies anticancéreuses