Abstract FR:

L'apoptose est un mecanisme de suicide cellulaire essentiel aux differents stades de la vie d'un organisme eucaryote. Ainsi, l'apoptose est importante pour le developpement embryonnaire, le maintien de l'homeostasie des tissus, la lutte contre les agents pathogenes et l'inhibition du developpement de pathologies telles que les tumeurs. L'apoptose est un mecanisme actif de destructuration de la cellule qui necessite l'activation de nombreux facteurs proteiques. Les proteines impliquees directement dans la machinerie de destruction cellulaire sont maintenant assez bien decrites. Cependant, l'apoptose est sujette a de nombreux controles. Les mecanismes moleculaires controlant la mort cellulaire programmee sont donc divers, complexes et pour le moment assez mal connus. Le gene suppresseur de tumeurs p53 est un des facteurs participant a la regulation de la reponse cellulaire aux nombreux stimuli apoptotiques. P53 est certainement une des proteines les plus etudiees car elle semble fondamentale pour l'inhibition de la tumorigenese. Ainsi, on retrouve un p53 mutee dans plus de 50% des cancers humains. P53 permet la suppression des tumeurs grace a ses deux activites biologiques : l'arret du cycle cellulaire et l'induction d'apoptose. Les mecanismes d'arret du cycle par p53 ont ete assez bien decrits tandis que la regulation de l'apoptose par p53 reste a ce jour assez obscure. Au cours de ma these, j'ai etudie les mecanismes moleculaires et cellulaires de controle de l'apoptose par p53. Mes deux principaux resultats sont les suivant : 1) d'une part, nous avons montre que p53 avait une activite anti-apoptotique lorsque la proteine est exprimee a un taux physiologique. Cette activite est retrouvee dans un mutant oncogenique de p53 et necessite la partie carboxyl terminale de la proteine. 2) d'autre part, nous avons montre que les formes inactives de deux petites gtpases de la famille rho, cdc42hs et racl, activent p53 et induisent l'apoptose de facon p53 dependante. Cette apoptose necessite egalement l'activation de la map kinase erk2. Ces resultats apportent des elements nouveaux a la comprehension des interactions complexes aboutissant a la regulation de l'apoptose par le gene suppresseur de tumeurs p53.