THAP1, un régulateur clé de la prolifération des cellules endothéliales : relations structure/fonction et gènes ciblés
Institution:
Toulouse 3Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
A novel human nuclear factor designed THAP1 protein, was recently isolated and cloned in the laboratory. This protein contains a zinc dependent DNA-binding domain shared with drosophila P element transposase, zebrafish E2F6 and several nematode proteins interacting genetically with the retinoblastoma protein pRB. My thesis work, through a structure-function analysis of the THAP domain of THAP1, allowed the identification of a number of critical residues for its sequence-specific DNA binding activity. We also report that THAP1 is a positive regulator of endothelial cell proliferation and G1/S cell cycle progression through modulation of pRB/E2F cell-cycle target genes. These genes include RRM1, a gene required for S-phase DNA synthesis that we identified as the first direct transcriptional target of THAP1.
Abstract FR:
Un nouveau facteur nucléaire humain, la protéine THAP1, a récemment été isolé et cloné par le laboratoire. Cette protéine contient un domaine de liaison à l'ADN dépendant du zinc, qu'elle partage avec la transposase de l'élement P, le facteur E2F6 chez le poisson-zèbre et plusieurs protéines de C. Elegans interagissant génétiquement avec la protéine du rétinoblastome, pRb. Mes travaux de thèse ont permis par une étude des relations structure/fonction du domaine THAP de THAP1 d'identifier des résidus critiques pour son interaction séquence-spécifique avec l'ADN. Nous avons également montré que THAP1 régule positivement la prolifération des cellules endothéliales et la progression dans le cycle cellulaire à la transition G1/S via la régulation coordonnée de plusieurs gènes impliqués dans le cycle cellulaire, cibles des complexes pRB/E2F. Parmi ceux-ci, nous avons pu identifier le gène RRM1, un gène requis pour la synthèse d'ADN en phase S, comme le premier gène cible direct de THAP1.