2,3 diaminopropanoic acid-based peptides : synthesis and secondary structures
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Abstract EN:
In this part some brief historical facts related to past research on β-peptides in the 20th century are briefly discussed. Famous scientists such as Emil Fischer, Emil Abderhalden, Dieter Seebach and Samuel H. Gellman are mentioned for the significative work they did in the field of interest. Among beta2-amino acids, we are particularly interested in 2,3-diaminopropanoic acid (Dap). It is the simplest of all 2,3-diamino acids. For over ten years, Seebach and his group have carried out experiments to observe the stability of β-peptides in living organisms. They went to the conclusions that there is a complete enzymatic stability of β-peptides. In the rest of the introduction, the different secondary structures of alpha, beta and alpha/beta peptides are described along with their circular dichroism spectra. Finally the Cisplatin is presented and the advantages of using diamines is discussed. RESULT AND DISCUSSION The objectives of this work are to synthesise α, β or α/β-peptides based on 2,3-diaminopropanoic acid and to obtain information on the secondary structures of these peptides in solution and solid state. HBTU has been chosen as coupling reagent. Different protecting groups have been used for the preparation of peptides: carbamates amides, esters Different synthesis examples are presented here. Peptides from dimer to pentamer have been prepared. The CD study revealed that beta peptides seem to have a 2. 512-helix or a 2. 510/12-helix depending on their size and the protecting group they bear. CD analysis has demonstrated that every alpha-peptide synthesised folds into a random coil secondary structure. In order to obtain better results, it has been decided to incorporate an apolar amino acid in the peptides sequences: L-phenylalanine. α/β-Peptides have been prepared and submitted to CD spectroscopy. It revealed that these molecules have an 11/9-helix secondary structure in solution. These results have been confirmed by 2D NMR. Alpha-peptides with alternated Dap-Phe residues have been prepared and their CD spectra are almost identical to 11/9-helix typical CD spectra. Side chains are suspected to be involved in the folding of the molecule in space. 2D NMR partially confirmed this result. Two peptides were linked together in order to see if unused amino function could be useful to build networks. Synthesis has been performed without any major problem, however the secondary structure is yet still unknown. Four Cisplatinum complexes have been synthesised with 30-40% yields.
Abstract FR:
Dans cette partie figurent quelques rappels historiques relatifs aux recherches réalisées au cours du XXème siècle dans le domaine des β-peptides. Sont traitées ici les origines naturelles des acides β-aminés, la façon dont certains d’entre eux sont métabolisés par l’organisme ainsi que leur implication dans des composés naturels physiologiquement actifs. Parmi les acides aminés β2, il en est un qui nous intéresse tout particulièrement : l’acide 2,3-diaminopropanoïque ou Dap. Il s’agit du plus simple des acides 2,3-diaminés. Pendant plus de 10 ans des expériences visant à vérifier la stabilité des β-peptides dans les organismes vivants ont été réalisées par Seebach et son équipe. Ils ont conclu que les β-peptides étaient totalement stables vis-à-vis des enzymes peptidolytiques. La suite de l’introduction présente le dichroïsme circulaire et les différents signaux caractéristiques des structures secondaires de peptides α, β et α/β. Elle se termine sur une présentation du Cisplatin et de l’intéret des diamines pour son amélioration. Résultats et discussion Les objectifs de ces travaux sont de synthétiser des peptides α, β ou α/β basés sur l’acide aminé Dap et d’obtenir des informations sur les structures secondaires adoptées par lesdits peptides en solution et à l’état solide. L’agent de couplage selectionné pour la synthèse des peptides est le HBTU. Différents groupes protecteurs ont été utilisés pour la préparation des peptides : carbamates, amides et esters. Différents exemples de synthèse sont ensuite présentés. Des peptides allant du dimère au pentamère ont été préparés. L’étude par dichroïsme circulaire menée sur les β-peptides préparés au cours de ce travail a révélé une tendance de certains composés à avoir pour structure secondaire une hélice de type 2. 512 tandis que d’autre en revanche, adopte à basse température, une hélice 2. 510/12. Les études réalisées en dichroïsme circulaire sur les β-peptides synthétisés ont démontré une structure secondaire aléatoire pour ces composés. Afin d’obtenir de meilleurs résultats, il a été décidé de préparer différents composés à partir de phénylalanine, un acide α-aminé de type apolaire. Les peptides α/β ainsi préparés adoptent la structure secondaire hélice 11/9 en solution. Ces résultats ont été confirmés par les études réalisées en RMN 2D. Des peptides-α incorporant des résidus phénylalanine ont été synthétisés. Leur spectre de DC se révèle être quasi-identique à celui d’une hélice 11/9. Les chaines secondaires sont soupçonnées d’intervenir dans le repliement de la molécule dans l’espace. Les études en RMN 2D ont partiellement corroboré cette hypothèse. Un dipeptide a été préparé dans le but de vérifier si la fonction amine non utilisée pouvait être utile pour former des réseaux. La synthèse s’est déroulée sans obstacle majeur, cependant sa structure secondaire reste à l’heure actuelle inconnue. Des complexes de cisplatine ont été synthétisés avec des rendements de l’ordre de 30-40%.