Abstract FR:

Le traitement des leucémies aiguês fait appel, non seulement aux agents cytotoxiques qui induisent la mort des cellules leucémiques, le plus souvent par apoptose, mais aussi aux agents différenciants, c'est-à-dire capables de restaurer la capacité de différenciation des cellules tumorales. Ces deux approches thérapeutiques peuvent être utilisées simultanément. Dans une première partie, nous avons étudié les relations entre l'induction de la différenciation monocytaire/macrophagique des cellules leucémiques humaines U937 par les esters de phorbol et la réponse apoptotique aux agents cytotoxiques. Nous avons montré que la différenciation inhibait l'apoptose induite par divers médicamentsanticancéreux (étoposide, vinblastine) sans pour autant altérer les étapes mitochondriales et post-mitochondriales des voies de signalisation de la mort cellulaire. Ces observations nous ont conduit à montrer que les cellules différenciées restent au moins aussi sensibles que les cellules non différenciées à l'induction de l'apopotose par des agents ciblant directement la mitochondrie comme la lonidamide et le trioxide d'arsenic. Les molécules impliquées dans la mort cellulaire jouent probablement un rôle dans d'autres voies du métabolisme cellulaire. C'est ainsi que les caspases semblent jouer un rôle dans le contrôle de la prolifération des lymphocytes T et dans la différenciation des cellules de la lentille, des kératinocytes et des érythrocytes. Dans une seconde partie, nous nous sommes intéressés aux relations entre le processus de différenciation des cellules hématopoîétiques et les molécules impliquées dans la mort cellulaire. Ceci nous a conduit à 3 observations : (1) la répartition subcellulaire des procaspases varie au cours de la différenciation m macrophagique des cellules U937; (2) les caspases sont activées au cours de la différenciation des cellules leucémiques. Cette activation est transitoire et probablemnet contrôlée par la relocalisation de la protéine anti-apoptotique c-IAP1, tandis que Bcl-2 mainyient l'activité caspases et bloque la différenciation ; (3) il existe une balance entre activation des caspases et métabolismes oxydatif au cours de la différenciation.