Mécanismes de sensibilisation des cellules cancéreuses coliques humaines au glycéryltrinitrate associé à un inhibiteur de kinases
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Abstract EN:
In vitro, nitric oxide (NO), produced by the activation of inducible NO synthase or by NO donor, sensitizes cancer cells to death induced by cytokines or cytotoxic agents ineffective by themselves. These results are confirmed in humans since a NO donor, nitroglycerin (NTG), has shown beneficial effects in cancer treatment in several clinical trials. In our laboratory, we showed in vitro that high concentrations of GTN induced apoptosis in human colon cancer cells, whereas pharmacological concentrations did not. Low concentrations of GTN are toxic when combined with a kinase inhibitor, H89. This project proposed to characterize the signaling pathways that are the source of this sensitization. We have shown that this mechanism involves several actors of cell signaling: 1) It depends on the production of both NO and free reactive oxygen species (ROS). 2) It involves caspases and correlates with depolarization of the mitochondria. 3) It involves the purinergic receptors that are capable of recognizing H89 (never described). The prospects offered by this study would select some proteins of the cell signaling that could eventually form new therapeutic targets to develop in the treatment of colon cancer.
Abstract FR:
Le monoxyde d’azote ou NO (Nitric Oxide) produit par l’activation de la NO-synthase inductible ou par un donneur chimique peut sensibiliser in vitro des cellules cancéreuses à la mort induite par des cytokines ou par des agents cytotoxiques peu efficaces par eux-mêmes. Ces résultats sont confirmés chez l’homme où un donneur de NO, le glycéryltrinitrate (GTN) a montré des effets bénéfiques dans le traitement du cancer dans plusieurs essais cliniques. Dans notre laboratoire, nous avons montré que, in vitro, de fortes concentrations de GTN induisent l’apoptose des cellules cancéreuses coliques humaines, alors qu’à des concentrations pharmacologiques, le GTN n’est pas toxique. Il le devient lorsqu’il est associé à un inhibiteur de kinases, H89. Le projet que nous avons réalisé se proposait de caractériser les voies de signalisation qui sont à l’origine de cette sensibilisation. Nous avons montré que cette sensibilisation implique plusieurs acteurs de la signalisation cellulaire : 1) Elle dépend de la production à la fois du NO et d’espèces radicalaires oxygénées (ROS). 2) Elle fait intervenir les caspases et est corrélée à une dépolarisation de la mitochondrie. 3) Elle implique les récepteurs purinergiques qui seraient capables de reconnaître H89 (jamais décrit). Les perspectives offertes par cette étude seraient de sélectionner certaines protéines de la signalisation cellulaire qui pourraient à terme constituer de nouvelles cibles thérapeutiques à développer dans le traitement du cancer du côlon.