thesis

Apoptose et voie WNT/beta-caténine : induction et régulation par le monoxyde d’azote dans des cellules cancéreuses coliques humaines

Defense date:

Jan. 1, 2006

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Institution:

Dijon

Disciplines:

Molecular and cellular biology

Authors:

Directors:

Abstract EN:

Deregulation of signaling pathways involved in survival or cell death is the leading cause of cancer. Therefore, any cytotoxic agent able to modulate these pathways is potentially efficient in cancer treatment. We demonstrate that, glyceryltrinitrate (GTN), an endogenous nitric oxide (NO) donor, induces caspase-1 and -10-dependant human colon cancer cells apoptosis. Moreover, GTN sensitizes these cells to Fas ligand induced apoptosis. We also analyze GTN effects on the oncogenic signaling Wnt/ beta catenin pathway which is highly active in colorectal cancer. I demonstrate that GTN induces a strong decrease of this activity mediated by an enzyme sensitive to two serine protease inhibitors, TPCK and AEBSF. Therefore, we describe an original regulatory mechanism of the Wnt/betacatenin pathway additionally to proteasome, calpain or caspase degradation pathways.

Abstract FR:

Les cancers sont le plus souvent la conséquence d’une perturbation de l’équilibre entre la vie et la mort cellulaire. Ainsi, tout agent cytotoxique capable d’intervenir sur ces processus est potentiellement utilisable dans le traitement des cancers. Nous avons démontré, que le GTN (GlycerylTriNitrate), un donneur endogène de monoxyde d’azote (NO), induit l’apoptose des cellules cancéreuses coliques humaines de manière dépendante des caspases-1 et -10 et les sensibilise à l’apoptose induite par le ligand de Fas. Nous avons également analysé les effets du GTN sur la voie de signalisation Wnt/beta caténine impliquée dans la survenue des cancers colorectaux. J’ai démontré que le GTN diminue très fortement l’activité de cette voie en activant une enzyme sensible aux inhibiteurs de sérine protéases, TPCK et AEBSF. Nous avons ainsi mis en évidence un mécanisme original de régulation de la voie Wnt/ beta caténine qui s’ajoute à ceux impliquant le protéasome, les caspases ou encore les calpaïnes.