Extending the diversity of privileged natural product motifs : Synthesis of a library of resorcylic acid lactones and studies towards the guaianes and pseudoguaianes
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Abstract EN:
The resorcylic acid lactones bearing a cis-enone functionality proved to be potent and irreversible inhibitors of protein kinases, a class of enzymes implicated in every transduction pathways whose dysfunction is at the origin of pathologies ranging from oncology to inflammation and neurodegenerative diseases. Attracted by their important biological activity, our laboratory developed a synthetic pathway to these pharmacophores, based on the fluorous tags technology. The first part of my thesis consisted in applying this synthesis to the elaboration of a library of 51 macrocycles. This library allowed to identify two modifications as increasing the biological activity : the introduction of an extra carbon in the macrocycle and of a hydroxyl group in β position of the diol. The second part of my thesis consisted in developing a general synthetic pathway to access various members of another class of potent irreversible inhibitors : the sesquiterpene lactones. These compounds exibit a wide spectrum of biological activity including cytotoxic, anti-tumor and anti-inflammatory properties. Unfortunately most of the targets and mode of action associated with these properties have not been identified yet. The synthetic pathway developed, based on a simple central bicyclic intermediate achievable in 13 steps (with the key step being a domino enyne metathesis) and inspired by the biogenesis, should allow the development of "tool compounds" to address these questions. This synthesis has been applied in particular to the preparation of the natural products geigerin and 6-deoxy-geigerin.
Abstract FR:
Les macrolides du résorcinol présentant une fonction cis-enone se sont révélés être de puissants et irréversibles inhibiteurs de protéines kinases, des enzymes impliquées dans toutes les transductions de signaux dont le dysfonctionnement est à l’origine de pathologies telles que le cancer, les inflammations ou les maladies neurodégénératives. Attiré par leur activité biologique, notre laboratoire a développé une voie synthétique pour ces composés, basée sur la technologie des tags fluorés. La première partie de ma thèse a consisté à appliquer cette synthèse à l’élaboration d’une chimiothèque de 51 macrocycles. Cette dernière a permis d’identifier deux modifications permettant d’accroître l’activité biologique : l’ajout d’un carbone supplémentaire dans le macrocycle et d’un groupement hydroxyl en position β du diol. La seconde partie de ma thèse a consisté à développer une voie de synthèse générale permettant d’accéder à divers membres d’une autre classe de puissants inhibiteurs irréversibles : les lactones sesquiterpéniques. Ces composés présentent un large spectre de propriétés biologiques comme des propriétés cytotoxiques, anti-tumorales et anti-inflammatoires. Malheureusement la plupart des cibles biologiques et mécanismes associés à ces propriétés n’ont pas encore été identifiés. La voie de synthèse élaborée, basée sur un intermédiaire central bicyclique simple accessible en 13 étapes (avec pour étape clé une métathèse domino d’enyne) et inspirée de la biosynthèse, devrait permettre de développer des « composés outils » pour lever ces interrogations. Cette synthèse a notamment pu être appliquée à la préparation des molécules naturelles geigérine et 6-deoxy-geigérine.